Половые хромосомы: численные и структурные аномалии. Хромосомные болезни: что это такое У человека может быть 45 хромосом

Бывает 45 хромосом. Если 47 хромосом- это синдром Дауна, то интересно, бывает ли 45 хромосом и получил лучший ответ

Ответ от Ёельдерея Сельдеревна))[гуру]
Да. Синдром Шерешевского-Тернера, например. Моносомия по Х хромосоме

Ответ от 2 ответа [гуру]

Привет! Вот подборка тем с ответами на Ваш вопрос: Бывает 45 хромосом. Если 47 хромосом- это синдром Дауна, то интересно, бывает ли 45 хромосом

Ответ от Виталик максимович [гуру]

Ответ от Вадим Рустамович Абдрахимов [активный]

Ответ от хавани [эксперт]

Ответ от Виталик максимович [гуру]
конечно в этом мире всё бывает.. .

Ответ от Вадим Рустамович Абдрахимов [активный]
бывает, "Отсутствие в хромосомном наборе диплоидного организма одной хромосомы называется моносомией (2n-1); отсутствие двух гомологичных хромосом - нуллисомией (2n-2); наличие дополнительной хромосомы называется трисомией (2n+1) ."

Ответ от хавани [эксперт]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Yamaha yamaha [новичек]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Pepsimonk / RORSCHAH [активный]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Дима Лемкин [новичек]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Anna Kushnirenko [новичек]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Иерт Ерок [новичек]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Марсель шарипов [новичек]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Eisenhorn [активный]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Їестимир Четвертак [новичек]
по идеи у человека должны быть 46, если хромосомы выше или ниже то выделяется у человека какая-то болезнь.

Ответ от Леонид Гулько [новичек]
Одни спецы по избытку хромосом.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней, вызываемых аномалиями в количестве или структуре хромосом, то есть мутациями. Заболевания, которые вызываются геномными и хромосомными мутациями, называются хромосомными болезнями .

Патологические изменения возникают как при потере генетического материала, так и при добавлении новых хромосом.

Заболевания, вызываемые мутациями аутосом (Рис. 1):

Рис. 1. Болезни, вызываемые мутациями аутосом ()

Делеция в 5-й хромосоме вызывает синдром кошачьего крика, у новорожденных больных отмечается нарушение строения гортани, мяукающий тембр голоса, слабоумие, отсталость психомоторики, такие больные редко доживают до зрелого возраста;

Делеция в 3-й хромосоме, как правило, приводит к прерыванию беременности, при рождении дети не способны сидеть и есть твердую пищу;

Делеция в 21-й хромосоме вызывает хроническое белокровие, нехватку красных кровяных телец;

Трисомия по 21-й хромосоме (болезнь Дауна) (Рис. 2) - в кариотипе у больных не две, а три 21-х хромосомы - это самая распространенная аномалия, частота рождения составляет 1:500, зависит от возраста матери и резко возрастает после 35 лет. До 40 % детей с такой болезнью рождаются у возрастных матерей.

Рис. 2. Синдром Дауна ()

У таких больных наблюдается монголоидный тип лица, укороченные конечности, психическая отсталость.

Трисомия по 13-й хромосоме (Синдром Патау) - довольно редкий синдром, частота возникновения 1:14 500, у больных аномалии сердца и почек, серьезные нарушения внешности, продолжительность жизни не более года;

Трисомия по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса) - у больных множественные пороки органов, умственная отсталость, смертность в раннем возрасте.

Встречаются трисомии по 8-й, 9-й, 14-й и 22-й хромосоме, они все летальны на раннем этапе.

Существует единичное описание даже тетросомии (умственная отсталость разной степени) и пентосомии (тяжелые поражения организма и умственных способностей) аутосом.

Рис. 3. Болезни, связанные с нарушениями половых хромосом у женщин ()

Трисомия ХХХ (синдром трипло-Х) - частота возникновения 1:700, не резкие отклонения в физическом развитии, нарушения функции яичников, преждевременный климакс. Больные с такой мутацией даже не догадываются о своем кариотипе;

Тетросомия ХХХХ приводит к умственной недостаточности разной степени;

Пентосомия ХХХХХ сопровождается тяжелыми повреждениями органов и сознания;

Моносомия Х0 (синдром Тернера) - единственная совместимая с жизнью, частота возникновения 1:4000, недоразвитые яичники и матка, физическая и умственная отсталость.

- синдром Клайнфельтера встречается в двух формах - полисомия по Х-хромосоме и полисомия по Y-хромосоме, больные с кариотипом ХХ Y - это мужчины женоподобного типа, у них развита грудь, женский голос, длинные ноги, недоразвиты семенники. Они бесплодны, но психически совершенно нормальны;

Рис. 4. Болезни, связанные с нарушениями половых хромосом у мужчин ()

Больные с кариотипом Х Y Y - нормальные высокие мужчины, умственно и психически здоровы, но склонны к агрессии, асоциальны.

Приведенные мутации не вызывают гибель организма, прочие, как правило, приводят к гибели еще на этапе внутриутробного развития. Нарушения, вызванные этими патологиями, обычно не совместимы с половым процессом, такие больные не доживают до репродуктивного возраста или являются стерильными. Поэтому хромосомные болезни, в отличие от генных, гораздо хуже передаются по наследству, но есть и исключение - больные с синдромом Дауна способны к размножению.

В результате интенсивного изучения хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении 35-40 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет большое значение в современной медицине.

Список литературы

1. Беляев Д.К. Общая биология. Базовый уровень. - 11 издание, стереотипное. - М.: Просвещение, 2012.
2. Пасечник В.В., Каменский А.А., Криксунов Е.А. Общая биология, 10-11 класс. - М.: Дрофа, 2005.
3. Агафонова И.Б., Захарова Е.Т., Сивоглазов В.И. Биология 10-11 класс. Общая биология. Базовый уровень. - 6-е изд., доп. - Дрофа, 2010.

1. Bibliofond.ru ().
2. Rh-conflict.narod.ru ().
3. Vse-pro-geny.ru ().

Домашнее задание

1. Дать определение хромосомным болезням.
2. Каковы основные заболевания, вызываемые мутациями аутосом?
3. От чего зависит вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна?

Хромосомные болезни, или синдромы - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект - различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложняться нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, более выраженными, чем интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.

Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:

неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;

признаки, характерные для отдельных синдромов;

патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».

Хромосомные заболевания не подчиняются менделеевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.

Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется во всех клетках родительского организма.

К механизмам, лежащим в основе геномных мутаций, относятся:

нерасхождение - хромосомы, которые должны были разделяться во время клеточного деления, остаются соединенными и относятся к одному полюсу;

«анафазное отставание» - утрата отдельной хромосомы (моносомия) может иметь место во время анафазы, когда одна хромосома может отстать от остальных;

полиплоидизация - в каждой клетке геном представлен более чем дважды.

Факторы, повышающие риск рождения детей с хромосомными болезнями

Причины возникновения хромосомных болезней до настоящего времени недостаточно изучены. Имеются экспериментальные данные о влиянии на мутационный процесс таких факторов, как: действие ионизирующих излучении, химических веществ, вирусов. Другими причинами нерасхождения хромосом могут быть: сезонность, возраст отца и матери, порядок рождения детей, прием лекарств во время беременности, гормональные нарушения, алкоголизм и др. Не исключается до определенной степени и генетическое детерминирование нерасхождения хромосом. Повторим, однако, что причины образования геномных и хромосомных мутаций на ранних стадиях развития зародыша до сих пор окончательно не раскрыты.

К биологическим факторам повышения риска рождения детей с хро­мосомными аномалиями может быть отнесен возраст матери. Риск рождения больного ребенка особенно резко возрастает после 35 лет. Это характерно для любых хромосомных болезней, но наиболее четко наблюдается для болезни Дауна.

В медико-генетическом планировании беременности особое значение уделяется двум факторам - наличию анеуплоидии по аутосомам у ребенка и возрасту матери старше 35 лет.

К кариотипическим факторам риска у супружеских пар относятся: анеуплоидия (чаще в мозаичной форме), робертсоновские транслокации (слияние двух телоцентрических хромосом в области деления) кольцевые хромосомы, инверсии. Степень повышения риска зависит от типа хромосомных нарушений.

Синдром Дауна (трисомия по 21 паре хромосом)

Причина: Нерасхождение 21 пары аутосом, транслокация 21 аутосомы на аутосому группы D или G. У 94% кариотип - 47 хромосом. Частота проявления синдрома увеличивается с возрастом матери.

Клиника: Признаки, позволяющие диагностировать заболевание, в типичных случаях выявляются на самых ранних этапах жизни ребенка. Малый рост ребенка, маленькая круглая голова со скошенным затылком, своеобразное лицо - бедная мимика, косой разрез глаз со складкой у внутреннего угла, нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные ушные раковины. Рот обычно полуоткрыт, язык толстый, неповоротливый, нижняя челюсть иногда выступает вперед. На щеках часто отмечается сухая экзема. Обнаруживается укорочение конечностей, особенно в дистальных отделах. Кисть плоская, пальцы рук широкие, короткие. В физическом развитии отстают, однако не резко, но нервно-психическое развитие замедленно (плохо развита речь). С возрастом выявляется ряд новых черт заболевания. Голос грубеет, отмечается близорукость, косоглазие, конъюнктивиты, неправильный рост зубов, кариес.Слабо развита иммунная система, инфекционные заболевания протекают крайне тяжело и в 15 раз чаще, чем у других детей. Встречается острый лейкоз.

Патогенез: Патологии внутренних органов, сердечно-сосудистые дефекты.

Диагностика: Клиническое обследование, подтверждаемое цитогенетическим анализом кариотипа.

Лечение: Комплексная терапия, включающая правильную организацию режима, рационально построенная медико-педагогическая работа, лечебная физкультура, массаж, медикаментозное лечение.

Синдром Тернера-Шершевского (ХО)

Причина: Нерасхождение половых хромосом, отсутствие одной Х-хромосомы, кариотип - 45 хромосом.

Клиника : Низкий рост,непропорциональное строение тела, полная короткая шея с крыловидными кожными складками, широкая грудная клетка, Х-образное искривление коленей. Уши деморфированы, низко расположены. Отмечается неправильный рост зубов. Половой инфантилизм. Снижение умственного развития.

Патогенез: В пубертатный период недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков, поражение сосудистой системы, аномалии мочевой системы, уменьшение остроты зрения, слуха.

Диагностика : У новорожденных ее установить трудно. С возрастом диагностика основывается на клинической картине и определении патологии кариотипа и полового хроматина.

Лечение: Симптоматическое, направленное на увеличение роста. Для увеличения роста используются анаболические гормоны. С 13-15 лет начинают лечение эстрогенными препаратами. Полного выздоровления не наблюдается, однако лечебные мероприятия могут улучшить состояние

Синдром Клайнфельтера (XXY ; XYY ; XYYYY ; XXXY )

Причина: Нерасхождение половых хромосом, вследствие чего увеличивается число X или Y хромосом в клетке, кариотип - 47 (XXY), 48 и более хромосом.

Клиника: Высокий рост, отсутствие залысин на лбу, плохой рост бороды, гинекомастия, остеохондроз, бесплодие, слаборазвиты мышцы, аномалия зубов и костной системы. Больные могут демонстрировать сниженный интеллект. С увеличением X-хромосом увеличивается умственная отсталость до полной идиотии, с увеличением Y-хромосом - агрессивность. Больные с более глубокой степенью интеллектуального дефекта могут обнаруживать ряд психопатологических признаков: они мнительны, склонны к алкоголизму, способны совершать различные правонарушения.

Патогенез: В пубертатном периоде обнаруживается недоразвитие первичных половых признаков.

Диагностика: Основана на клинических данных, а также на определении патологического кариотипа цитогенетическим методом, что подтверждается исследованием полового хроматина в клетках.

Лечение: Терапия с помощью мужских половых гормонов для увеличения потенции. Психотерапия.

Синдром Волъфа-Хиршхорна

Причина: У 80 % страдающих им новорожденных цитологическую основу данного синдрома составляет деления короткого плеча 4-й хромосомы. Размеры делеции колеблются от небольших терминальных до занимающих около половины дистальной части короткого плеча. Отмечается, что большинство делеции возникает заново, около 13 % происходит, в результате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хромосом, патология у новорожденных может быть обу­словлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами.

Клиника: У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Также отмечаются микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна маложизнеспособны, как правило умирают в возрасте до одного года.

Патогенез: Болезнь характеризуется многочисленными врожденными пороками развития, задержкой умственного и психомоторного развития.

Диагностика: По клинической картине.

Лечение: Не существует.

Синдром трисомии (XXX )

Причина: Нерасхождение половых хромосом в результате нарушения работы митотического веретена деления во время мейоза, кариотип - 47 хромосом.

Клиника: Пузырное нерасхождение плаценты; новорожденный имеет небольшой, широкий задний родничок, недоразвитые затылочные и теменные кости черепа. Отставание в развитии на 6-7 месяцев. Низко расположены деформированные ушные раковины. Синдактилия пальцев кисти, расщелина губы и неба, гидроцефалия. Многие женщины нормально развиты, интеллект ниже среднего. Частота развития шизофреноподобных психозов увеличивается второе.

Патогенез: Пороки развития внутренних органов.

Диагностика: По клинической картине и цитогенетическому определению патологии кариотипа и полового хроматина.

Лечение: Симптоматическое.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре хромосом)

Причина: Нерасхождение аутосом на стадии гамет (иногда зигот). Лишняя хромосома в 18 паре. Кариотип 47, Е18+. Выражена зависимость частоты рождения больных детей от возраста родителей.

Клиника: Пренатальное недоразвитие, слабая активность плода, нарушения строения лица (короткие глазные щели, маленькая верхняя челюсть) и костно-мышечной системы практически постоянны. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко. Грудина короткая, ядра окостенения расположены неправильно и в меньшем количестве. Спинномозговые грыжи и расщелины губ.

Патогенез: Наиболее постоянны пороки сердца и крупных сосудов. Нарушения развития головного мозга, в основном гипоплазия мозжечка и мозолистого тела. Из пороков глаз чаще всего обнаруживается микроанафтольмия. Врожденное отсутствие щитовидной железы и надпочечников.

Диагностика: Клинический осмотр, дерматоглифика,

цитогенетическое обследование.

Лечение: Отсутствует, 90% детей умирают на первом году жизни. Выжившие дети умирают от инфекционных заболеваний, чаще от пневмонии.

Синдром Патау (трисомия но 13 таре аутосом)

Причина: Нерасхождение аутосом 13 пары в гаметогенезе у одного из родителей. Кариотип - 47, D13+ .

Клиника: Аномалии черепа и лица, окружность черепа обычно уменьшена, в ряде случаев имеется выраженная тригоноцефалия. Умеренная микроцефалия сочетается со сравнительно низким и скошенным лбом, узкими глазными щелями, запавшим предносьем с широким основанием носа, низко расположенными и деформированными ушными раковинами. Расстояние между глазными щелями часто уменьшено. На коже головы имеются дефекты скальпа овальной или круглой формы. Часто – заячья губа и волчья пасть. Аномалии костно-мышечной системы, полидактилия.

Патогенез: Смертность в течение первого года жизни (90%). Основной причиной смерти детей являются тяжелые, несовместимые с жизнью пороки развития: дефекты сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, аномалии толстой кишки, пупочная грыжа, нарушения строения глазных яблок, постоянны микроанофтальмия, дисплазия сетчатки, катаракты. Врожденные пороки сердца встречаются у 80% детей.

Диагностика: Основана на клиническом, цитогенетическим исследованиях.

Синдром "кошачьего крика"

Причина: Делеция короткого плеча хромосомы 5-й пары. Кариотип 46, 5р-.

Клиника: Патологическое строение голосовых связок - сужение, мягкость хрящей, отечность и необычная складчатость слизистой, мяуканье кошки. Недоразвитие речи. Микроцефалия. Лунообразное лицо, монголоидный разрез глаз, косоглазие, катаракта, атрофия зрительного нерва, плоская спинка носа, высокое нёбо, деформированные ушные раковины. Косолапость. Задержка умственного и физического развития. Продолжительность жизни значительно снижена, только около 14% больных переживают возраст 10 лет.

Патогенез: Порок сердца.

Диагностика: Клиническое обследование с выявлением наиболее постоянного признака синдрома - "кошачий крик", дерматоглифика и цитогенетическое выявление патологии кариотипа.

Лечение: Отсутствует.

Синдром Орбели

Причина : Деления длинного плеча аутосомы 13.

Клиника: Лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки. Большое расстояние между глазами. Широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные диспластичные ушные раковины, пороки развития глаз (косоглазие, катаракта). Пороки опорно-двигательного аппарата -неспецифические аномалии (косолапость, вывих тазобедренных суставов). Задержка роста и психомоторного развития; характерна глубокая олигофрения. Больные с развернутой клинической картиной синдрома погибают на первом году жизни.

Патогенез: Аномальное развитие практически всех органов и систем; микроцефалия; врожденные пороки сердца и аномалии прямой кишки.

Диагностика:

Лечение: Отсутствует.

Синдром Мориса

Причина: Мутация гена, нарушающая образование нормального белка - рецептора, делает ткани-мишени невосприимчивому гормону, направляющему их развитие по мужскому типу. Не использовав такую возможность на определенном этапе онтогенеза, организм осуществляет развитие по женскому типу.

Клиника: Появляется особь с кариотипом XY, но внешне более сходна с женщиной. Такие субъекты не способны иметь потомство, так как их половые железы (семенники) недоразвиты, а их выводные протоки часто формируются по женскому типу (недоразвитая матка, влагалище). Вторичные половые признаки также характерны для женского пола.

Патогенез: Недоразвитые половые органы.

Диагностика: Цитогенетическое, клиническое обследование.

Лечение: Гормональная терапия.

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ

Хромосомные болезни - большая группа наследственных болезней с множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии».

Нозологическое выделение по меньшей мере трех хромосомных болезней как клинических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы.

Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном и получила название «синдром Дауна». В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А. Шерешевским в 1925 г., а в 1938 г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название «синдром Тернера», хотя никто не оспаривает заслугу Н.А. Шерешевского.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия XXY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г.

Перечисленные заболевания стали объектом первых клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни.

В 60-х годах XX в. благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью оформилась как специальность клиническая цитогенетика. Была показана роль хро-

* Исправлено и дополнено при участии д-ра биол. наук И.Н. Лебедева.

мосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах.

Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.

По мере совершенствования цитогенетических методов, особенно таких, как дифференциальная окраска и молекулярная цитогенетика, открывались новые возможности для обнаружения ранее не описанных хромосомных синдромов и установления связи между кариотипом и фенотипом при небольших изменениях хромосом.

В результате интенсивного изучения хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении 45-50 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет большое значение в современной медицине. Данное направление в медицине включает не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевую болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них несколько сот форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог, эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000 коек) в развитых странах имеются цитогенетические лаборатории.

О клинической важности хромосомной патологии можно судить по частоте аномалий, представленных в табл. 5.1 и 5.2.

Таблица 5.1. Примерная частота новорожденных с хромосомными аномалиями

Таблица 5.2. Исходы родов на 10 000 беременностей

Как видно из таблиц, цитогенетические синдромы составляют большую долю в репродуктивных потерях (50% среди спонтанных абортов первого триместра), врожденных пороках развития и умственного недоразвития. В целом хромосомные аномалии встречаются у 0,7-0,8% живорожденных детей, а у женщин, рожающих после 35 лет, вероятность рождения ребенка с хромосомной патологией возрастает до 2%.

ЭТИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х.

Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). С клинико-цитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена.

Реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в нее хромосом называется сбалансированной. Как и инверсия, она не ведет к патологическим проявлениям у носителя. Однако

в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании гамет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией или с частичной нуллисомией (в норме каждая гамета моносомна).

Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метаили субметацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Такие транслокации называются робертсоновскими. Формально их носители имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако такие носители здоровы, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. У носителей робертсоновских транслокаций может образовываться 6 типов гамет (рис. 5.1), но нуллисомные гаметы должны приводить к моносомии по аутосомам в зиготе, а такие зиготы не развиваются.

Рис. 5.1. Типы гамет у носителей робертсоновской транслокации 21/14: 1 - моносомия 14 и 21 (норма); 2 - моносомия 14 и 21 с робертсоновской транслокацией; 3 - дисомия 14 и моносомия 21; 4 - дисомия 21, моносомия 14; 5 - нуллисомия 21; 6 - нуллисомия 14

Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомии по акроцентрическим хромосомам одинаковая.

В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы возникает кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей, будет частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы.

Рис. 5.2. Изохромосомы Х по длинному и короткому плечу

Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру. Каждое плечо, разъединенное после репликации, имеет две сестринские хроматиды, соединенные оставшейся частью центромеры. Сестринские хроматиды одного и того же плеча становятся плечами одной хро-

мосомы (рис. 5.2). Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным набором хромосом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые по набору генов плечи. Каков бы ни был механизм образования изохромосом (он еще полностью не выяснен), их наличие вызывает хромосомную патологию, потому что это одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу), и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии и ее варианты у обследуемого.

Первый принцип - характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы. Этот принцип можно назвать этиологическим.

Клиническая картина хромосомной патологии определяется типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и

индивидуальной хромосомой - с другой. Нозологическое подразделение хромосомной патологии основывается, таким образом, на этиологическом и патогенетическом принципе: для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет существенного значения, поскольку разным хромосомным аномалиям свойственна большая общность нарушений развития.

Второй принцип - определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.

Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором.

Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы).

О наследуемых хромосомных болезнях говорят тогда, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются нормальные и дисомные гаметы. Такое происхождение дисомных гамет - следствие вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у индивида с трисомией. Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с робертсоновскими транслокациями, сбалансированными реципрокными транслокациями между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями у здоровых родителей. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях возникли в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

Тип мутации;

Вовлеченную в процесс хромосому;

Форму (полную или мозаичную);

Встречаемость в родословной - спорадический или наследуемый случай.

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом обследовании пациента, а иногда и его родителей и сибсов.

ЭФФЕКТЫ ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ В ОНТОГЕНЕЗЕ

Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса, той скоординированности в работе генов и системности регуляции, которые сложились в процессе эволюции каждого вида. Неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование (особенно у мужчин).

Для человека характерна высокая частота репродуктивных потерь на ранних стадиях постимплантационного развития по причине хромосомных и геномных мутаций. Подробные сведения о цитогенетике эмбрионального развития человека можно найти в книге В.С. Баранова и Т.В. Кузнецовой (см. рекомендуемую литературу) или в статье И.Н. Лебедева «Цитогенетика эмбрионального развития человека: исторические аспекты и современная концепция» на компакт-диске.

Изучение первичных эффектов хромосомных аномалий началось в начале 1960-х годах вскоре после открытия хромосомных болезней и продолжается до сих пор. Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой вариантах: летальности и врожденных пороках развития.

Летальность

Имеются убедительные свидетельства того, что патологические эффекты хромосомных аномалий начинают проявляться уже со стадии зиготы, будучи одним из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека.

Выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бластоцист (первые 2 нед после оплодотворения) в полной мере трудно, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни лабораторно еще не диагностируется. Однако некоторая информация о разнообразии хромосомных нарушений на самых ранних этапах развития зародыша может быть получена из результатов предымплантационной генетической диагностики хромосомных заболеваний, проводимой в рамках процедур искусственного оплодотворения. С использованием молекулярно-цитогенетических методов анализа показано, что частота числовых нарушений хромосом у предымплантационных зародышей варьирует в пределах 60-85% в зависимости от обследуемых групп пациентов, их возраста, показаний для проведения диагностики, а также числа анализируемых хромосом при проведении флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) на интерфазных ядрах отдельных бластомеров. До 60% зародышей на стадии 8-клеточной морулы имеют мозаичную хромосомную конституцию, а от 8 до 17% эмбрионов, по данным сравнительной геномной гибридизации (CGH), обладают хаотичным кариотипом: разные бластомеры в составе таких зародышей несут различные варианты числовых хромосомных нарушений. Среди хромосомных аномалий у предымплантационных эмбрионов выявлены трисомии, моносомии и даже нуллисомии аутосом, все возможные варианты нарушений числа половых хромосом, а также случаи три- и тетраплоидии.

Столь высокий уровень аномалий кариотипа и их разнообразие, безусловно, негативно влияют на успешность протекания предымплантационных этапов онтогенеза, нарушая ключевые морфогенетические процессы. Около 65% эмбрионов с хромосомными аномалиями останавливают свое развитие уже на этапе компактизации морулы.

Такие случаи ранней остановки развития можно объяснить тем, что нарушение геномного баланса вследствие развития какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дискоординации включения и выключения генов на соответствующей стадии развития (временной фактор) или в соответствующем месте бластоцисты (пространственный фактор). Это вполне понятно: поскольку в процессах развития на ранних стадиях участвуют примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосомная ано-

малия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировка клеток и др.).

Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей и мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Летальный или дисморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантации, эмбриогенеза, органогенеза, росте и развитии плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2-4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60-70% случаев. В I триместре гестации хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодоввыкидышей II триместра такие аномалии находят в 25-30% случаев, а у плодов, погибших после 20-й недели гестации,- в 7% случаев.

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости генов в этих аутосомах. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития

Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам

развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов (синдромы Дауна, Вольфа- Хиршхорна, кошачьего крика и т.д.).

С эффектами, вызываемыми однородительскими дисомами, подробнее можно ознакомится на компакт-диске в статье С.А. Назаренко «Наследственные болезни, детерминированное однородительскими дисомами, и их молекулярная диагностика».

Эффекты хромосомных аномалий в соматических клетках

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

ПАТОГЕНЕЗ

Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез даже в общих чертах еще неясен. Не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к появлению сложнейших фенотипов хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной

форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что это звено - несбалансированность генотипа или нарушение общего генного баланса. Однако такое определение ничего конструктивного не дает. Несбалансированность генотипа - условие, а не звено патогенеза, она должна реализовываться через какие-то специфические биохимические или клеточные механизмы в фенотип (клиническую картину) болезни.

Систематизация данных о механизмах нарушений при хромосомных болезнях показывает, что при любых трисомиях и частичных моносомиях можно выделить 3 типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты должны быть связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии их число увеличивается, при моносомии уменьшается). Многочисленные попытки найти специфические биохимические эффекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или их продуктов. Часто при числовых хромосомных нарушениях не происходит строго пропорционального изменения уровня экспрессии генов, что объясняется разбалансировкой сложных регуляторных процессов в клетке. Так, исследования больных с синдромом Дауна позволили идентифицировать 3 группы генов, локализованных на хромосоме 21, в зависимости от изменения уровня их активности при трисомии. В первую группу вошли гены, уровень экспрессии которых значительно превышает уровень активности в дисомных клетках. Предполагается, что именно эти гены определяют формирование основных клинических признаков синдрома Дауна, регистрируемых практически у всех пациентов. Вторую группу составили гены, уровень экспрессии которых частично перекрывается с уровнем экспрессии при нормальном кариотипе. Как полагают, эти гены определяют формирование вариабельных признаков синдрома, отмечаемых не у всех пациентов. Наконец, в третью группу вошли гены, уровень экспрессии которых в дисомных и трисомных клетках практически не различался. По всей видимости, эти гены наименее вероятно вовлечены в формирование клинических признаков синдрома Дауна. Следует отметить, что только 60% генов, локализованных на хромосоме 21 и экспрессирующихся в лимфоцитах и 69% генов, экспрессирующихся в фибробластах, принадлежали к первым двум группам. Некоторые примеры таких генов приведены в табл. 5.3.

Таблица 5.3. Дозозависимые гены, определяющие формирование клинических признаков синдрома Дауна при трисомии 21

Окончание таблицы 5.3

Биохимическое изучение фенотипа хромосомных болезней пока не привело к пониманию путей патогенеза возникающих вследствие хромосомных аномалий врожденных нарушений морфогенеза в широком смысле слова. Обнаруженные биохимические отклонения пока трудно связать с фенотипическими характеристиками болезней на органном и системном уровнях. Изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. При хромосомной болезни всегда существенно меняется активность других ферментов или количество белков, гены которых локализованы на не вовлеченных в дисбаланс хромосомах. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при хромосомных болезнях.

Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, в норме представленных в виде многочисленных копий. К таким генам относятся гены рРНК и тРНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий. Каковы фенотипические эффекты дисбаланса этой

группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с изменением гетерохроматина в клетке. Важная роль гетерохроматина в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вызывает сомнений. Таким образом, неспецифические и частично полуспецифические эффекты приближают нас к клеточным механизмам патогенеза, безусловно, играющим важнейшую роль при врожденных пороках развития.

Большой фактический материал позволяет провести сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями (фенокариотипические корреляции).

Общее для всех форм хромосомных болезней - множественность поражения. Это черепно-лицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. При каждой форме хромосомных болезней наблюдается 30-80 различных отклонений, частично перекрывающихся (совпадающих) при разных синдромах. Лишь небольшое число хромосомных болезней проявляется строго определенным сочетанием отклонений в развитии, что и используют в клинической и патолого-анатомической диагностике.

Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периодах. Множественные врожденные пороки развития как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду постнатального онтогенеза все основные пороки развития уже налицо (кроме пороков развития половых органов). Раннее и множественное поражение систем организма объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической картины, зависит от следующих главных факторов:

Индивидуальности вовлеченной в аномалию хромосомы или ее участка (специфический набор генов);

Типа аномалии (трисомия, моносомия; полная, частичная);

Размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала;

Степени мозаичности организма по аберрантным клеткам;

Генотипа организма;

Условий среды (внутриутробной или постнатальной).

Степень отклонений в развитии организма зависит от качественной и количественной характеристики унаследованной хромосомной аномалии. При исследовании клинических данных у человека полностью подтверждается доказанная у других видов относительно невысокая биологическая ценность гетерохроматиновых районов хромосом. Полные трисомии у живорожденных наблюдаются только по аутосомам, богатым гетерохроматином (8; 9; 13; 18; 21). Так же объясняется полисомия (до пентасомии) по половым хромосомам, в которой Y-хромосома имеет мало генов, а добавочные Х-хромосомы бывают гетерохроматинизированы.

Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм болезни показывает, что мозаичные формы протекают в среднем легче. По-видимому, это объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисбаланс. В индивидуальном прогнозе прямой связи тяжести течения заболевания и соотношения аномальных и нормальных клонов не обнаруживается.

По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных протяженностях хромосомной мутации выясняется, что наиболее специфичные для того или иного синдрома проявления обусловлены отклонениями в содержании сравнительно небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по значительному объему хромосомного материала делает клиническую картину более неспецифичной. Так, специфические клинические симптомы синдрома Дауна проявляются при трисомии по сегменту длинного плеча хромосомы 21q22.1. Для развития синдрома «кошачьего крика» при делециях короткого плеча аутосомы 5 наиболее важна средняя часть сегмента (5р15). Характерные черты синдрома Эдвардса связаны с трисомией сегмента хромосомы 18q11.

Каждой хромосомной болезни свойствен клинический полиморфизм, обусловленный генотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях патологии могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии. Так, 60-70% случаев трисомии 21 заканчиваются гибелью во внутриутробном периоде, в 30% случаев рождаются дети с синдромом Дауна, имеющим различные клинические проявления. Моносомия по Х-хромосоме среди новорожденных (синдром Шерешевского-

Тернера) - это 10% всех моносомных по Х-хромосоме зародышей (остальные погибают), а если учитывать еще доимплантационную гибель зигот Х0, то живорожденные с синдромом Шерешевского- Тернера составляют только 1%.

Несмотря на недостаточное понимание закономерностей патогенеза хромосомных болезней в целом, некоторые звенья общей цепи событий в развитии отдельных форм уже известны и их число постоянно увеличивается.

КЛИНИКО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Синдром Дауна

Синдром Дауна, трисомия 21, - наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорожденных равна 1:700-1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при одинаковом возрасте родителей. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца (рис. 5.3).

С возрастом существенно увеличивается вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, у женщин в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, в общем числе рожающих). Это распределение иногда меняется в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). Рост частоты синдрома Дауна с увеличением материнского возраста известен, но большинство детей с синдромом Дауна все-таки рождены матерями моложе 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению с женщинами более старшего возраста.

Рис. 5.3. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери

В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусной инфекцией, низкими дозами радиации, хлорофосом).

Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (до 95%) составляют случаи полной трисомии 21 вследствие нерасхождения хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 85-90%, а отцовского - только 10-15%. При этом примерно 75% нарушений возникает в первом делении мейоза у матери и только 25% - во втором. Около 2% детей с синдромом Дауна имеют мозаичные формы трисомии 21 (47,+21/46). Примерно 3-4% больных имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Около 1 / 4 транслокационных форм наследуются от родителей-носителей, тогда как 3 / 4 транслокаций возникают de novo. Основные типы хромосомных нарушений, обнаруживаемых при синдроме Дауна, представлены в табл. 5.4.

Таблица 5.4. Основные типы хромосомных аномалий при синдроме Дауна

Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Дауна составляет 1:1.

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны уже при рождении и в последующем проявляются более четко. Квалифицированный педиатр устанавливает правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дисморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), брахицефалия, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные ушные раковины (рис. 5.4). Мышечная гипото-

Рис. 5.4. Дети разного возраста с характерными чертами синдрома Дауна (брахицефалия, круглое лицо, макроглоссия и открытый рот, эпикант, гипертелоризм, широкая переносица, «карпий рот», косоглазие)

ния сочетается с разболтанностью суставов (рис. 5.5). Часто встречаются врожденный порок сердца, клинодактилия, типичные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони (рис. 5.6), две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки ЖКТ наблюдаются редко.

Рис. 5.5. Резкая гипотония у пациента с синдромом Дауна

Рис. 5.6. Ладони взрослого мужчины с синдромом Дауна (усиленная морщинистость, на левой руке четырехпальцевая, или «обезьянья», складка)

Диагноз синдрома Дауна устанавливают на основании сочетания нескольких симптомов. Следующие 10 признаков наиболее важны для установления диагноза, наличие 4-5 из них достоверно указывает на синдром Дауна:

Уплощение профиля лица (90%);

Отсутствие сосательного рефлекса (85%);

Мышечная гипотония (80%);

Монголоидный разрез глазных щелей (80%);

Избыток кожи на шее (80%);

Разболтанность суставов (80%);

Диспластичный таз (70%);

Диспластичные (деформированные) ушные раковины (60%);

Клинодактилия мизинца (60%);

Четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) ладони (45%).

Большое значение для диагностики имеет динамика физического и умственного развития ребенка - при синдроме Дауна оно задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Задержка умственного развития может достигать уровня имбецильности без специальных методов обучения. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ) у разных детей может составлять от 25 до 75.

Реакция детей с синдромом Дауна на воздействия окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен гиповитаминоз.

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособляемость детей с синдромом Дауна часто приводят к смерти в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто возникающие у больных с синдромом Дауна.

Дифференциальная диагностика проводится с врожденным гипотиреозом, другими формами хромосомных аномалий. Цитогенетическое обследование детей показано не только при подозрении на синдром Дауна, но и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.

Этические проблемы при синдроме Дауна многоплановы. Несмотря на повышение риска рождения ребенка с синдромом Дауна и другими хромосомными синдромами, врач должен избегать прямых рекомен-

даций по ограничению деторождения у женщин старшей возрастной группы, так как риск по возрасту остается достаточно низким, особенно с учетом возможностей пренатальной диагностики.

Неудовлетворенность у родителей часто вызывает форма сообщения врачом о диагнозе синдрома Дауна у ребенка. Диагностировать синдром Дауна по фенотипическим признакам обычно можно сразу после родоразрешения. Врач, пытающийся отказаться от установления диагноза до исследования кариотипа, может потерять уважение родственников ребенка. Важно сообщить родителям как можно скорее после рождения ребенка, по крайней мере, о ваших подозрениях, но не следует полностью информировать родителей ребенка о диагнозе. Нужно дать достаточно сведений, отвечая на непосредственные вопросы, и поддерживать контакт с родителями до того дня, когда станет возможным более детальное обсуждение. Немедленная информация должна включать объяснение этиологии синдрома для исключения взаимных обвинений супругов и описание исследований и процедур, необходимых для того, чтобы полностью оценить здоровье ребенка.

Полное обсуждение диагноза нужно провести, как только родильница более или менее оправится от стресса родоразрешения, обычно в 1-е сутки после родов. К этому времени у матерей возникает множество вопросов, на которые необходимо отвечать точно и определенно. Важно приложить все усилия, чтобы на этой встрече присутствовали оба родителя. Ребенок становится предметом непосредственного обсуждения. В этот период еще рано нагружать родителей всей информацией о заболевании, так как новые и сложные понятия требуют времени для осмысления.

Не пытайтесь давать прогнозы. Бесполезно пытаться точно предвидеть будущее любого ребенка. Древние мифы вроде: «По крайней мере, он будет всегда любить и наслаждаться музыкой» - непростительны. Нужно представить картину, написанную широкими мазками, и отметить, что способности каждого ребенка развиваются индивидуально.

85% детей с синдромом Дауна, рожденных в России (в Москве - 30%), родители оставляют на попечение государства. Родители (а часто и педиатры) не знают, что при правильном обучении такие дети могут стать полноценными членами семьи.

Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются оперативно.

Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребенком, защита от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении жизни детей с синдромом Дауна и их развитии обеспечивают специальные методы обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторые формы лекарственной терапии, направленные на улучшение функций ЦНС. Многие больные с трисомией 21 теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи. Средняя продолжительность жизни таких больных в промышленно развитых странах составляет 50-60 лет.

Синдром Патау (трисомия 13)

Синдром Патау выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате цитогенетического обследования детей с врожденными пороками развития. Частота синдрома Патау среди новорожденных равна 1: 5000-7000. Существуют цитогенетические варианты этого синдрома. Простая полная трисомия 13 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери) встречается у 80-85% больных. Остальные случаи обусловлены в основном передачей дополнительной хромосомы (точнее, ее длинного плеча) в робертсоновских транслокациях типа D/13 и G/13. Обнаружены и другие цитогенетические варианты (мозаицизм, изохромосома, неробертсоновские транслокации), но они встречаются крайне редко. Клиническая и патолого-анатомическая картина простых трисомных форм и транслокационных форм не различается.

Соотношение полов при синдроме Патау близко к 1: 1. Дети с синдромом Патау рождаются с истинной пренатальной гипоплазией (на 25-30% ниже средних величин), которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью (средний срок гестации 38,3 нед). Характерное осложнение беременности при вынашивании плода с синдромом Патау - многоводие: оно встречается почти в 50% случаев. Синдром Патау сопровождается множественными врожденными пороками развития головного мозга и лица (рис. 5.7). Это патогенетически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена, встречается и тригоноцефалия. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и дефор-

Рис. 5.7. Новорожденные с синдромом Патау (тригоноцефалия (б); двусторонняя расщелина верхней губы и нёба (б); узкие глазные щели (б); низко расположенные (б) и деформированные (а) ушные раковины; микрогения (а); флексорное положение кистей)

мированные. Типичный признак синдрома Патау - расщелины верхней губы и нёба (обычно двусторонние). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разных комбинациях: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках) и флексорное положение кистей. Частота разных симптомов у детей с синдромом Патау по системам следующая: лицо и мозговая часть черепа - 96,5%, опорно-двигательный аппарат - 92,6%, ЦНС - 83,3%, глазное яблоко - 77,1%, сердечнососудистая система - 79,4%, органы пищеварения - 50,6%, мочевая система - 60,6%, половые органы - 73,2%.

Клиническая диагностика синдрома Патау основывается на сочетании характерных пороков развития. При подозрении на синдром Патау показано УЗИ всех внутренних органов.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% умирают до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15% больных) и даже до 10 лет (2-3% больных).

Другие синдромы врожденных пороков развития (синдромы Меккеля и Мора, тригоноцефалия Опитца) по отдельным признакам совпадают с синдромом Патау. Решающий фактор в диагностике - исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших детей. Точный цитогенетический диагноз необходим для прогноза здоровья будущих детей в семье.

Лечебная помощь детям с синдромом Патау неспецифическая: операции по поводу врожденных пороков развития (по жизненным показаниям), общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. Дети с синдромом Патау практически всегда глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (трисомия 18)

Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомной формой (гаметическая мутация у одного из родителей). Встречаются и мозаичные формы (нерасхождение на ранних стадиях дробления). Транслокационные формы крайне редки, и, как правило, это частичные, а не полные трисомии. Клинических различий между цитогенетически различающимися формами трисомии нет.

Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных составляет 1:5000-1:7000. Соотношение мальчиков и девочек 1: 3. Причины преобладания девочек среди больных пока неясны.

При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при нормальной продолжительности беременности (роды в срок). На рис. 5.8-5.11 показаны пороки при синдроме Эдвардса. Это множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномальная стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II пальца. Спинно-мозговая

Рис. 5.8. Новорожденный с синдромом Эдвардса (выступающий затылок, микрогения, флексорное положение кисти)

Рис. 5.9. Характерное для синдрома Эдвардса положение пальцев (возраст ребенка 2 мес)

Рис. 5.10. Стопа-качалка (пятка выступает, свод провисает)

Рис. 5.11. Гипогенитализм у мальчика (крипторхизм, гипоспадия)

грыжа и расщелина губы встречаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).

Многообразная симптоматика синдрома Эдвардса у каждого больного проявляется лишь частично: лицо и мозговая часть черепа - 100%, опорно-двигательный аппарат - 98,1%, ЦНС - 20,4%, глаза - 13,61%, сердечно-сосудистая система - 90,8%, органы пищеварения - 54,9%, мочевая система - 56,9%, половые органы - 43,5%.

Как видно из представленных данных, наиболее значимы в диагностике синдрома Эдвардса изменения мозгового черепа и лица, опорно-двигательного аппарата, пороки развития сердечнососудистой системы.

Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% до 1 года) от осложнений, обусловленных врожденными пороками развития (асфиксии, пневмонии, кишечной непроходимости, сердечно-сосудистой недостаточности). Клиническая и даже патолого-анатомическая дифференциальная диагностика синдрома Эдвардса сложна, поэтому во всех случаях показано цитогенетическое исследование. Показания для него те же, что и при трисомии 13 (см. выше).

Трисомия 8

Клиническая картина синдрома трисомии 8 впервые описана разными авторами в 1962 и 1963 гг. у детей с отставанием в умственном развитии, отсутствием надколенника и другими врожденными пороками развития. Цитогенетически был констатирован мозаицизм по хромосоме из группы С или D, поскольку индивидуальной идентификации хромосом в тот период еще не было. Полная трисомия 8, как правило, летальна. Ее часто обнаруживают у пренатально погибших эмбрионов и плодов. Среди новорожденных трисомия 8 встречается с частотой не более чем 1: 5000, преобладают мальчики (соотношение мальчиков и девочек 5: 2). Большинство описанных случаев (около 90%) относится к мозаичным формам. Заключение о полной трисомии у 10% больных основывалось на исследовании одной ткани, чего в строгом смысле недостаточно для исключения мозаицизма.

Трисомия 8 - результат вновь возникшей мутации (нерасхождение хромосом) на ранних стадиях бластулы, за исключением редких случаев новой мутации в гаметогенезе.

Различий в клинической картине полных и мозаичных форм не выявлено. Тяжесть клинической картины широко варьирует.

Рис. 5.12. Трисомия 8 (мозаицизм) (вывернутая нижняя губа, эпикант, аномальная ушная раковина)

Рис. 5.13. 10-летний мальчик с трисомией 8 (умственная недостаточность, большие оттопыренные ушные раковины с упрощенным рисунком)

Рис. 5.14. Контрактуры межфаланговых суставов при трисомии 8

Причины таких вариаций неизвестны. Корреляций между тяжестью заболевания и долей трисомных клеток не обнаружено.

Дети с трисомией 8 рождаются доношенными. Возраст родителей из общей выборки не выделяется.

Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы (рис. 5.12-5.14). Это выступающий лоб (у 72%), косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое нёбо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа (у 80,4%), большие ушные раковины с толстой мочкой, контрактуры суставов (у 74%), камптодактилия, аплазия надколенника (у 60,7%), глубокие борозды между межпальцевыми подушечками (у 85,5%), четырехпальцевая складка, аномалии ануса. При УЗИ выявляются аномалии позвоночника (добавочные позвонки, неполное закрытие позвоночного канала), аномалии формы и положения ребер или добавочные ребра.

Число симптомов у новорожденных составляет от 5 до 15 и более.

При трисомии 8 прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет. Со временем у больных проявляются умственная отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры, аплазия мозолистого тела, кифоз, сколиоз, аномалии тазобедренного сустава, узкий таз, узкие плечи.

Методов специфического лечения нет. Оперативные вмешательства проводят по жизненным показаниям.

Полисомии по половым хромосомам

Это большая группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или Y-хромосом, а в случаях мозаицизма - комбинациями разных клонов. Общая частота полисомии по Х- или Y-хромосомам среди новорожденных составляет 1,5: 1000-2: 1000. В основном это полисомии XXX, XXY и XYY. Мозаичные формы составляют примерно 25%. В таблице 5.5 представлены типы полисомий по половым хромосомам.

Таблица 5.5. Типы полисомий по половым хромосомам у человека

Обобщенные данные по частоте детей с аномалиями по половым хромосомам представлены в табл. 5.6.

Таблица 5.6. Примерная частота детей с аномалиями по половым хромосомам

Синдром трипло-Х (47,ХХХ)

Среди новорожденных девочек частота синдрома составляет 1: 1000. Женщины с кариотипом XXX в полном или мозаичном варианте имеют в основном нормальное физическое и психическое развитие, обычно выявляются случайно при обследовании. Это объясняется тем, что в клетках две X-хромосомы гетерохроматинизированы (два тельца полового хроматина), а функционирует лишь одна, как и у нормальной женщины. Как правило, у женщины с кариотипом XXX нет отклонений в половом развитии, она имеет нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных нарушений у потомства и возникновения спонтанных абортов повышен.

Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишь у некоторых женщин с трипло-Х есть нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Аномалии развития наружных половых органов (признаки дизэмбриогенеза) обнаруживаются лишь при тщательном обследовании, выражены незначительно и не служат поводом для обращения к врачу.

Варианты синдрома Х-полисомии без Y-хромосомы с числом Х-хромосом более 3 встречаются редко. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастают отклонения от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией описаны отклонения в умственном развитии, черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Однако женщины даже с тетрасомией по Х-хромосоме имеют потомство. Правда, у таких женщин есть повышенный риск родить девочку с трипло-Х или мальчика с синдромом Клайнфелтера, потому что триплоидные оогонии образуют моносомные и дисомные клетки.

Синдром Клайнфелтера

Включает случаи полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто встречающийся и типичный по клинической картине синдром - это синдром Клайнфелтера с набором 47,ХХY. Этот синдром (в полном и мозаичном вариантах) встречается с частотой 1: 500-750 новорожденных мальчиков. Варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом (см. табл. 5.6) встречаются редко. Клинически они также относятся к синдрому Клайнфелтера.

Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально, лишь с небольшим отставанием в психическом развитии. Генетический дисбаланс в связи с добавочной Х-хромосомой клинически проявляется в период полового созревания в виде недоразвития яичек и вторичных мужских половых признаков.

Больные имеют высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка (рис. 5.15). Яички уменьшены, гистологически обнаруживаются дегенерация герминативного эпителия и гиалиноз семенных канатиков. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия).

Синдром дисомии

по Y-хромосоме (47,XYY)

Встречается с частотой 1:1000 новорожденных мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом слегка отличаются от лиц с нормальным хромосомным набором по физическому и умственному развитию. Ростом они немного выше среднего, умственно развиты, не дисморфичны. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY- индивидов нет. Повышенного риска иметь хромосомно аномальных детей у XYY-индивидов нет. Почти для половины мальчиков 47, XYY требуется дополнительная педагогическая помощь в связи с задержкой речевого развития, затруднений в чтении и произношении. Коэффициент умственного развития (IQ) в среднем ниже на 10-15 пунктов. Из поведенческих особенностей отмечаются дефицит внимания, гиперактивность и импульсивность, но без выраженной агрессии или психопатологического поведения. В 1960-70 годы указывалось, что пропорция XYY мужчин повышена в тюрьмах и психиатрических больницах, особенно среди высоких. В настоящее время эти предположения считаются некорректными. Тем не менее невозможность

Рис. 5.15. Синдром Клайнфелтера. Высокий рост, гинекомастия, оволосение на лобке по женскому типу

предсказать исход развития в индивидуальных случаях делает идентификацию XYY-плода одной из наиболее трудных задач при генетическом консультировании в пренатальной диагностике.

Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х)

Это единственная форма моносомии у живорожденных. Не менее 90% зачатий с кариотипом 45,Х абортируется спонтанно. Моносомия Х составляет 15-20% среди всех аномальных кариотипов абортусов.

Частота синдрома Шерешевского-Тернера равна 1: 2000-5000 новорожденных девочек. Цитогенетика синдрома многообразна. Наряду с истинной моносомией во всех клетках (45,X) встречаются другие формы хромосомных аномалий по половым хромосомам. Это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы , изохромосомы , кольцевые хромо- сомы, а также различные варианты мозаицизма. Лишь 50-60% пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера имеют простую полную моносомию (45,Х). Единственная Х-хромосома в 80-85% случаев имеет материнское происхождение и лишь в 15-20% - отцовское.

В остальных случаях синдром обусловлен разнообразным мозаицизмом (в целом 30-40%) и более редкими вариантами делеций, изохромосом, кольцевых хромосом.

Гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков;

Врожденные пороки развития;

Низкий рост.

Со стороны половой системы отмечаются отсутствие гонад (агенезия гонад), гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин, недоразвитие молочных желез, недостаточность эстрогенов, избыток гипофизарных гонадотропинов. У детей с синдромом Шерешевского-Тернера часто (до 25% случаев) встречаются разные врожденные пороки сердца и почек.

Внешний вид больных достаточно своеобразен (хотя и не всегда). У новорожденных и детей грудного возраста короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп (рис. 5.16), голеней, кистей рук и предплечий. В школьном и особенно в подростковом возрасте выявляется отставание в росте, в

Рис. 5.16. Лимфатический отек стопы у новорожденного с синдромом Шерешевского-Тернера. Маленькие выпуклые ногти

Рис. 5.17. Девочка с синдромом Шерешевского-Тернера (шейные крыловидные складки, широко расположенные и недоразвитые соски молочных желез)

развитии вторичных половых признаков (рис. 5.17). У взрослых отмечают нарушения скелета, черепно-лицевые дисморфии, вальгусную девиацию коленных и локтевых суставов, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, остеопороз, бочкообразную грудную клетку, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, птоз, эпикант, ретрогению, низкое расположение ушных раковин. Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Тяжесть клинических (фенотипических) проявлений зависит от многих пока неизвестных факторов, в том числе от типа хромосомной патологии (моносомия, делеция, изохромосома). Мозаичные формы болезни, как правило, имеют более слабые проявления в зависимости от соотношения клонов 46ХХ:45Х.

В таблице 5.7 представлены данные о частоте основных симптомов при синдроме Шерешевского-Тернера.

Таблица 5.7. Клинические симптомы синдрома Шерешевского-Тернера и их встречаемость

Лечение больных с синдромом Шерешевского-Тернера комплексное:

Реконструктивная хирургия (врожденные пороки внутренних органов);

Пластическая хирургия (удаление крыловидных складок и т.п.);

Гормональное лечение (эстрогены, гормон роста);

Психотерапия.

Своевременное применение всех методов лечения, включая применение генно-инженерного гормона роста, дает больным возможность достичь приемлемого роста и вести полноценную жизнь.

Синдромы частичных анеуплоидий

Эта многочисленная группа синдромов обусловлена хромосомными мутациями. Какой бы вид хромосомной мутации ни был исходно (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), возникновение клинического хромосомного синдрома определяется либо избытком (частичной трисомией), либо недостатком (частичной моносомией) генетического материала или одновременно тем и другим эффектом разных измененных участков хромосомного набора. К настоящему времени обнаружено около 1000 разных вариантов хромосомных мутаций, унаследованных от родителей или возникших в раннем эмбриогенезе. Однако клиническими формами хромосомных синдромов считают только те перестройки (их около 100), по которым

описано несколько пробандов с совпадением характера цитогенетических изменений и клинической картины (корреляция кариотипа и фенотипа).

Частичные анеуплоидии возникают главным образом в результате неточного кроссинговера в хромосомах с инверсиями или транслокациями. Лишь в небольшом числе случаев возможно первичное возникновение делеций в гамете или в клетке на ранних стадиях дробления.

Частичные анеуплоидии, как и полные, вызывают резкие отклонения в развитии, поэтому относятся к группе хромосомных болезней. Большинство форм частичных трисомий и моносомий не повторяют клиническую картину полных анеуплоидий. Они являются самостоятельными нозологическими формами. Лишь у небольшого числа пациентов клинический фенотип при частичных анеуплоидиях совпадает с таковым при полных формах (синдром Шерешевского- Тернера, синдром Эдвардса, синдром Дауна). В этих случаях речь идет о частичной анеуплоидии по так называемым критическим для развития синдрома районам хромосом.

Какой-либо зависимости тяжести клинической картины хромосомного синдрома от формы частичной анеуплоидии или от индивидуальной хромосомы нет. Величина вовлеченного в перестройку участка хромосомы может иметь значение, но случаи подобного рода (меньшая или большая длина) должны рассматриваться как разные синдромы. Общие закономерности корреляций клинической картины и характера хромосомных мутаций выявить трудно, потому что многие формы частичных анеуплоидий элиминируются в эмбриональном периоде.

Фенотипические проявления любых аутосомных делеционных синдромов состоят из двух групп аномалий: неспецифических находок, общих для многих различных форм частичных аутосомных анеуплоидий (задержка пренатального развития, микроцефалия, гипертелоризм, эпикант, явно низко расположенные уши, микрогнатия, клинодактилия и т.д.); комбинации находок, типичных для данного синдрома. Наиболее подходящее объяснение причин неспецифических находок (большинство из которых не имеют клинического значения) - это неспецифические эффекты аутосомного дисбаланса как такового, а не результаты делеций или дупликаций специфических локусов.

Хромосомным синдромам, обусловленным частичными анеуплоидиями, присущи общие свойства всех хромосомных болезней:

врожденные нарушения морфогенеза (врожденные пороки развития, дисморфии), нарушение постнатального онтогенеза, тяжесть клинической картины, сокращенная продолжительность жизни.

Синдром «кошачьего крика»

Это частичная моносомия по короткому плечу хромосомы 5 (5р-). Синдром моносомии 5р- был первым описанным синдромом, обусловленным хромосомной мутацией (делецией). Это открытие сделал Дж. Лежен в 1963 г.

У детей с такой хромосомной аномалией отмечается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье или крик. По этой причине синдром был назван синдромом «кошачьего крика». Частота синдрома достаточно высокая для делеционных синдромов - 1: 45 000. Описано несколько сотен больных, поэтому цитогенетика и клиническая картина этого синдрома изучены хорошо.

Цитогенетически в большинстве случаев выявляется делеция с утратой от 1 / 3 до 1 / 2 длины короткого плеча хромосомы 5. Потеря всего короткого плеча или, наоборот, незначительного участка встречается редко. Для развития клинической картины синдрома 5р - имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный фрагмент хромосомы. За развитие полного синдрома ответствен лишь незначительный участок в коротком плече хромосомы 5 (5р15.1-15.2). Помимо простой делеции, при этом синдроме обнаружены и другие цитогенетические варианты: кольцевая хромосома 5 (естественно, с делецией соответствующего участка короткого плеча); мозаицизм по делеции; реципрокная транслокация короткого плеча хромосомы 5 (с потерей критического участка) с другой хромосомой.

Клиническая картина синдрома 5р- довольно сильно различается у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков развития органов. Наиболее характерный признак - «кошачий крик» - обусловлен изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки). Практически у всех больных имеются те или иные изменения мозговой части черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, гипертелоризм, микрогения, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, высокое нёбо, плоская спинка носа (рис. 5.18, 5.19). Ушные раковины деформированы и расположены низко. Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца и некоторых

Рис. 5.18. Ребенок с выраженными признаками синдрома «кошачьего крика» (микроцефалия, лунообразное лицо, эпикант, гипертелоризм, широкая плоская спинка носа, низко расположенные ушные раковины)

Рис. 5.19. Ребенок с маловыраженными признаками синдрома «кошачьего крика»

других внутренних органов, изменения костно-мышечной системы (синдактилия стоп, клинодактилия V пальца кисти, косолапость). Выявляют мышечную гипотонию, а иногда и диастаз прямых мышц живота.

Выраженность отдельных признаков и клинической картины в целом меняется с возрастом. Так, «кошачий крик», мышечная гипотония, лунообразное лицо с возрастом исчезают почти полностью, а микроцефалия выявляется более отчетливо, становятся заметнее психомоторное недоразвитие, косоглазие. Продолжительность жизни больных с синдромом 5р- зависит от тяжести врожденных пороков внутренних органов (особенно сердца), выраженности клинической картины в целом, уровня медицинской помощи и повседневной жизни. Большинство больных умирают в первые годы, около 10% больных достигают 10-летнего возраста. Имеются единичные описания больных в возрасте 50 лет и старше.

Во всех случаях больным и их родителям показано цитогенетическое обследование, потому что у одного из родителей может быть реципрокная сбалансированная транслокация, которая при прохождении через стадию мейоза может обусловливать делецию участка

5р15.1-15.2.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (частичная моносомия 4р-)

Обусловлен делецией сегмента короткого плеча хромосомы 4. Клинически синдром Вольфа-Хиршхорна проявляется многочисленными врожденными пороками с последующей резкой задержкой физического и психомоторного развития. Уже внутриутробно отмечается гипоплазия плода. Средняя масса тела детей при рождении от доношенной беременности составляет около 2000 г, т.е. пренатальная гипоплазия выражена больше, чем при других частичных моносомиях. У детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна отмечаются следующие признаки (симптомы): микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, эпикант, аномальные ушные раковины (часто с преаурикулярными складками), расщелины верхней губы и нёба, аномалии глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, малень-

Рис. 5.20. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна (микроцефалия, гипертелоризм, эпикант, аномальные ушные раковины, косоглазие, микрогения, птоз)

кий рот, гипоспадия, крипторхизм, сакральная ямка, деформация стоп и др. (рис. 5.20). Наряду с пороками развития наружных органов более чем у 50% детей имеются пороки внутренних органов (сердца, почек, ЖКТ).

Жизнеспособность детей резко снижена, большинство умирают в возрасте до 1 года. Описан лишь 1 больной в возрасте 25 лет.

Цитогенетика синдрома довольно характерная, как и многих делеционных синдромов. Примерно в 80% случаев у пробанда выявляется делеция части короткого плеча хромосомы 4, а у родителей кариотипы нормальные. Остальные случаи обусловлены транслокационными комбинациями или кольцевыми хромосомами, но всегда при этом отмечается потеря фрагмента 4р16.

Цитогенетическое обследование больного и его родителей показано для уточнения диагноза и прогноза здоровья будущих детей, поскольку родители могут иметь сбалансированные транслокации. Частота рождения детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна невысокая (1: 100 000).

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9 (9р+)

Это наиболее частая форма частичных трисомий (опубликовано около 200 сообщений о таких больных).

Клиническая картина многообразна и включает внутриутробные и постнатальные нарушения развития: задержку роста, умственную отсталость, микробрахицефалию, антимонголоидный разрез глаз, энофтальм (глубоко посаженные глаза), гипертелоризм, округлый кончик носа, опущенные углы рта, низко расположенные оттопыренные ушные раковины с уплощенным рисунком, гипоплазию (иногда дисплазию) ногтей (рис. 5.21). Врожденные пороки сердца обнаружены у 25% больных.

Реже встречаются другие врожденные аномалии, свойственные всем хромосомным болезням: эпикант, косоглазие, микрогнатия, высокое арковидное нёбо, сакральный синус, синдактилии.

Больные с синдромом 9р+ рождаются в срок. Пренатальная гипоплазия выражена умеренно (средняя масса тела новорожденных 2900-3000 г). Жизненный прогноз сравнительно благоприятный. Больные доживают до пожилого и преклонного возраста.

Цитогенетика синдрома 9р+ многообразна. Большая часть случаев - результат несбалансированных транслокаций (семейных или спорадических). Описаны и простые дупликации, изохромосомы 9р.

Рис. 5.21. Синдром трисомии 9р+ (гипертелоризм, птоз, эпикант, луковицеобразный нос, короткий фильтр, большие, низко расположенные ушные раковины, толстые губы, короткая шея): а - ребенок 3 лет; б - женщина 21 года

Клинические проявления синдрома однотипны при разных цитогенетических вариантах, что вполне объяснимо, поскольку во всех случаях имеется тройной набор генов части короткого плеча хромосомы 9.

Синдромы, обусловленные микроструктурными аберрациями хромосом

В эту группу входят синдромы, обусловленные незначительными, размером до 5 млн п.о., делециями или дупликациями строго определенных участков хромосом. Соответственно их называют микроделеционными и микродупликационными синдромами. Многие из этих синдромов первоначально были описаны как доминантные заболевания (точечные мутации), однако позднее с помощью современных высокоразрешающих цитогенетических методов (особенно молекулярно-цитогенетических) была установлена истинная этиология данных заболеваний. С использованием CGH на микрочипах стало возможным обнаруживать делеции и дупликации хромосом протяженностью до одного гена с примыкающими областями, что позволило не только существенно расширить список микроделеционных и микродупликационных синдромов, но и приблизиться к

пониманию генофенотипических корреляций у пациентов с микроструктурными аберрациями хромосом.

Именно на примере расшифровки механизмов развития данных синдромов можно видеть взаимное проникновение цитогенетических методов в генетический анализ, молекулярно-генетических методов в клиническую цитогенетику. Это позволяет расшифровывать природу ранее непонятных наследственных болезней, а также выяснять функциональные зависимости между генами. Очевидно, что в основе развития микроделеционных и микродупликационных синдромов лежат изменения дозы генов в участке хромосомы, затронутом перестройкой. Однако пока не установлено, что именно составляет основу формирования большинства таких синдромов - отсутствие конкретного структурного гена или более протяженного участка, содержащего несколько генов. Болезни, которые возникают вследствие микроделеций участка хромосомы, содержащего несколько генных локусов, предложено называть смежными генными синдромами. Для формирования клинической картины данной группы заболеваний принципиально важно отсутствие продукта нескольких генов, затрагиваемых микроделецией. По своей природе смежные генные синдромы находятся на границе между менделирующими моногенными заболеваниями и хромосомными болезнями (рис. 5.22).

Рис. 5.22. Размеры геномных перестроек при различных типах генетических болезней. (По Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Типичным примером такого заболевания является синдром Прадера-Вилли, возникающий вследствие микроделеции размером 4 млн п.о. в регионе q11-q13 на хромосоме 15 отцовского происхождения. Микроделеция при синдроме Прадера-Вилли затрагивает 12 импринтированных генов (SNRPN, NDN, MAGEL2 и ряд других), которые в норме экспрессируются только с отцовской хромосомы.

Остается также пока неясным, как влияет на клиническое проявление микроделеционных синдромов состояние локуса в гомологичной хромосоме. По-видимому, природа клинических проявлений разных синдромов различна. Патологический процесс при некоторых из них развертывается через инактивацию опухолесупрессоров (ретинобластомы, опухоли Вильмса), клиника других синдромов обусловлена не только делециями как таковыми, но и явлениями хромосомного импринтинга и однородительских дисомий (синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Беквита-Видемана). Клинические и цитогенетические характеристики микроделеционных синдромов постоянно уточняются. В таблице 5.8 приведены примеры некоторых синдромов, обусловленных микроделециями или микродупликациями небольших фрагментов хромосом.

Таблица 5.8. Общие сведения о синдромах, обусловленных микроделециями или микродупликациями хромосомных регионов

Продолжение таблицы 5.8

Окончание таблицы 5.8

Большинство микроделеционных/микродупликационных синдромов встречается редко (1: 50 000-100 000 новорожденных). Их клиническая картина, как правило, отчетливая. Диагноз можно поставить по совокупности симптомов. Однако в связи с прогнозом здоровья будущих детей в семье, в том числе у родственников

Рис. 5.23. СиндромЛангера-Гидеона. Множественные экзостозы

Рис. 5.24. Мальчик с синдромом Прадера-Вилли

Рис. 5.25. Девочка с синдромом Ангельмана

Рис. 5.26. Ребенок с синдромом ДиДжорджи

родителей пробанда, необходимо провести высокоразрешающее цитогенетическое исследование у пробанда и его родителей.

Рис. 5.27. Поперечные насечки на мочке уха - типичный симптом при синдроме Беквита-Видемана (указаны стрелкой)

Клинические проявления синдромов сильно варьируют в связи с разной протяженностью делеции или дупликации, а также в связи с родительской принадлежностью микроперестройки - унаследована ли она от отца или от матери. В последнем случае речь идет об импринтинге на хромосомном уровне. Это явление было открыто при цитогенетическом изучении двух клинически различающихся синдромов (Прадера-Вилли и Ангельмана). В обоих случаях микроделеция наблюдается в хромосоме 15 (участок q11-q13). Лишь молекулярноцитогенетическими методами установлена истинная природа синдромов (см. табл. 5.8). Участок q11-q13 в хромосоме 15 дает настолько выраженный эффект

импринтинга, что синдромы могут быть вызваны однородительскими дисомиями (рис. 5.28) или мутациями с эффектом импринтинга.

Как видно на рис. 5.28, дисомия по материнским хромосомам 15 вызывает синдром Прадера-Вилли (потому что отсутствует участок q11-q13 отцовской хромосомы). Такой же эффект дает делеция этого же участка или мутация в отцовской хромосоме при нормальном (биродительском) кариотипе. Прямо противоположная ситуация наблюдается при синдроме Ангельмана.

Более подробные сведения об архитектуре генома и наследственных болезнях, обусловленных микроструктурными нарушениями хромосом, можно найти в одноименной статье С.А. Назаренко на компакт-диске.

Рис. 5.28. Три класса мутаций при синдроме Прадера-Вилли (СПВ) и (СА) Ангельмана: М - мать; О - отец; ОРД - однородительская дисомия

ФАКТОРЫ ПОВЫШЕННОГО РИСКА РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ХРОМОСОМНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ

В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуцированный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.

Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (сезонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, флюридины, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:

Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%;

Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией;

Кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства;

Частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны (табл. 5.9, рис. 5.29). Как видно из табл. 5.9, риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возрастная зависимость проявляется для трисо-

Рис. 5.29. Зависимость частоты хромосомных аномалий от возраста матери: 1 - спонтанные аборты при зарегистрированных беременностях; 2 - общая частота хромосомных аномалий во II триместре; 3 - синдром Дауна во II триместре; 4 - синдром Дауна среди живорожденных

мии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.

Таблица 5.9. Зависимость частоты рождения детей с хромосомными болезнями от возраста матери

На рис. 5.29 видно, что с возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40-45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.

Выше были рассмотрены факторы повышенного риска анеуплоидий у детей от кариотипически нормальных родителей. По существу, из многочисленных предполагаемых факторов только два имеют значение для планирования беременности, а точнее, являются строгими показаниями для пренатальной диагностики. Это рождение ребенка с анеуплоидией по аутосомам и возраст матери старше 35 лет.

Цитогенетическое исследование у супружеских пар позволяет выявить кариотипические факторы риска: анеуплоидию (в основном в мозаичной форме), робертсоновские транслокации, сбалансированные реципрокные транслокации, кольцевые хромосомы, инверсии. Повышение риска зависит от типа аномалии (от 1 до 100%): например, если у одного из родителей в робертсоновскую транслокацию вовлечены гомологичные хромосомы (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), то здорового потомства у носителя таких перестроек быть не может. Беременности будут заканчиваться либо спонтанными абортами (во всех случаях транслокаций 14/14, 15/15, 22/22 и частично при транс-

локациях 13/13, 21/21), либо рождением детей с синдромом Патау (13/13) или синдромом Дауна (21/21).

Для расчета риска рождения ребенка с хромосомной болезнью в случае аномального кариотипа у родителей были составлены таблицы эмпирического риска. Теперь в них почти нет необходимости. Методы пренатальной цитогенетической диагностики позволили перейти от оценки риска к установлению диагноза у эмбриона или плода.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА И ПОНЯТИЯ

Изохромосомы

Импринтинг на хромосомном уровне Изодисомии

История открытия хромосомных болезней

Классификация хромосомных болезней

Кольцевые хромосомы

Корреляция фено- и кариотипа

Микроделеционные синдромы

Общие клинические черты хромосомных болезней

Однородительские дисомии

Патогенез хромосомных болезней

Показания для цитогенетической диагностики

Робертсоновские транслокации

Сбалансированные реципрокные транслокации

Типы хромосомных и геномных мутаций

Факторы риска при хромосомных болезнях

Хромосомные аномалии и спонтанные аборты

Частичные моносомии

Частичные трисомии

Частота хромосомных болезней

Эффекты хромосомных аномалий

Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты. - СПб.: Научная литература, 2007. - 640 с.

Гинтер Е.К. Медицинская генетика. - М.: Медицина, 2003. -

445 с.

Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование: атлас-справочник. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Назаренко С.А. Изменчивость хромосом и развитие человека. - Томск: Изд-во Томского государственного университета, 1993. -

200 с.

Прокофьева-Бельговская А.А. Основы цитогенетики человека. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.

Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.

Смирнов В.Г. Цитогенетика. - М.: Высшая школа, 1991. - 247 с.

Организм человека является сложной системой, деятельность которой регулируется на различных уровнях. При этом определенные вещества должны участвовать в конкретных биохимических процессах, чтобы все клетки, органы и целые системы могли правильно функционировать. А для этого требуется заложить правильное основание. Подобно тому, как многоэтажный дом не выстоит без соответствующим образом подготовленного фундамента, «здание» человеческого тела требует корректной передачи наследственного материала. Именно заложенный в нем генетический код управляет развитием зародыша, позволяет сформироваться всем взаимодействиям и обуславливает нормальное существование человека.

Однако в некоторых случаях в наследственной информации появляются ошибки. Они могут возникать на уровне отдельных генов или же касаться их крупных объединений. Подобные изменения называются генными мутациями. В отдельных ситуациях проблема относится к целым хромосомам, то есть к структурным единицам клетки. Соответственно, их называют хромосомными мутациями. Наследственные болезни, развивающиеся вследствие нарушений хромосомного набора или строения хромосом, получили название хромосомных.

В норме каждая клетка организма содержит одно и то же количество хромосом, объединенных в пары с одинаковыми генами. У человека полный набор состоит из 23 пар, и только в половых клетках вместо 46 хромосом находится половинное число. Это необходимо для того, чтобы в процессе оплодотворения при слиянии сперматозоида и яйцеклетки получилась полноценная комбинация со всеми необходимыми генами. Гены распределены по хромосомам не случайно, а в строго определенном порядке. При этом линейная последовательность сохраняется одинаковой для всех людей.

Однако в процессе образования половых клеток могут произойти различные «ошибки». В результате мутаций изменяется количество хромосом или их структура. По этой причине после оплодотворения в яйцеклетке может оказаться избыточное или, напротив, недостаточное количество хромосомного материала. Из-за дисбаланса процесс развития зародыша нарушается, что может привести к самопроизвольному прерыванию беременности, рождению мертвого ребенка либо развитию наследственного хромосомного заболевания.

Этиология хромосомных заболеваний

К этиологическим факторам хромосомных патологий относятся все разновидности хромосомных мутаций. Кроме того, некоторые геномные мутации также способны оказывать подобное действие.

У человека встречаются делеции, дупликации, транслокации и инверсии, то есть все типы мутаций. При делеции и дупликации генетическая информация оказывается в недостаточном и избыточном количестве соответственно. Поскольку современными методами можно выявить отсутствие даже небольшой части генетического материала (на уровне гена), то провести четкую границу между генными и хромосомными заболеваниями практически невозможно.

Транслокации представляют собой обмен генетическим материалом, который происходит между отдельными хромосомами. Иными словами, происходит перемещение участка генетической последовательности на негомологичную хромосому. Среди транслокаций выделяют две важные группы – реципрокные и Робертсоновские.

Транслокации реципрокного характера без потери задействованных участков называются сбалансированными. Они, как и инверсии, не вызывают потери генной информации, поэтому не приводят к паталогическим эффектам. Тем не менее, при дальнейшем участии таких хромосом в процессе кроссинговера и редукции могут образовываться гаметы с несбалансированными наборами, обладающие недостаточным набором генов. Их участие в процессе оплодотворения приводит к тому, что у потомства развиваются те или иные наследственные синдромы.

Для Робертсоновских транслокаций характерно участие двух акроцентрических хромосом. В ходе процесса короткие плечи утрачиваются, а длинные сохраняются. Из 2 исходных хромосом формируется одна цельная, метацентрическая. Несмотря на потерю части генетического материала развития патологий в таком случае обычно не происходит, поскольку функции утраченных участков компенсируются аналогичными генами в остальных 8 акроцентрических хромосомах.

При концевых делециях (то есть при их утрате) может сформироваться кольцевая хромосома. У ее носителя, получившего такой генный материал от одного из родителей, отмечают частичную моносомию по концевым участкам. При разрыве через центромеру может сформироваться изохромосома, имеющая одинаковые по набору генов плечи (у обычной хромосомы они отличаются).

В некоторых случаях может развиваться однородительская дисомия. Она возникает, если при нерасхождении хромосом и оплодотворении возникнет трисомия, а после этого одна из трех хромосом будет удалена. Механизм этого явления в настоящее время не изучен. Однако в результате в хромосомном наборе появится две копии хромосомы одного родителя, в то время как часть генной информации от второго родителя будет утеряна.

Многообразие вариантов искажения хромосомного набора обуславливает различные формы заболеваний.

Имеется три базовых принципа, которые позволяют точно классифицировать возникшую хромосомную патологию. Их соблюдение обеспечивает однозначное указание на форму отклонения.

Согласно первому принципу необходимо определить характеристику мутации, генной или хромосомной, причем требуется также четко указать конкретную хромосому. К примеру, это может быть простая трисомия по 21 хромосоме или триплоидия. Сочетание индивидуальной хромосомы и типа мутации определяет формы хромосомной патологии. Благодаря соблюдению этого принципа можно точно установить, в какой структурной единице имеются изменения, а также выяснить, зафиксирован избыток или недостаток хромосомного материала. Такой подход более эффективен, чем классификация по клиническим признакам, поскольку многие отклонения вызывают сходные нарушения развития организма.

Согласно второму принципу нужно определить тип клеток, в котором произошла мутация – зигота или гамета. Мутации в гаметах приводят к появлению полных форм хромосомного заболевания. В каждой клетке организма будет содержаться копия генетического материала с хромосомной аномалией. Если же нарушение происходит позднее, на этапе зиготы или во время дробления, то мутация классифицируется как соматическая. В этом случае часть клеток получает изначальный генетический материал, а часть – с измененным хромосомным набором. Одновременно в организме может присутствовать два и более типа наборов. Их сочетание напоминает мозаику, поэтому такая форма болезни называется мозаичной. Если в организме присутствует более 10% клеток с измененным хромосомным набором, клиническая картина повторяет полную форму.

Согласно третьему принципу выявляется поколение, в котором мутация появилась первый раз. Если изменение было отмечено в гаметах здоровых родителей, то говорят о спорадическом случае. Если же оно уже имелось в материнском или отцовском организме, то речь идет о наследуемой форме. Значительная часть унаследованных хромосомных заболеваний вызывается робертсоновскими транслокациями, инверсиями и сбалансированными реципрокными транслокациями. В процессе мейоза они могут привести к образованию патологической комбинации.

Полная точная диагностика подразумевает, что установлены тип мутации, затронутая хромосома, выяснен полный или мозаичный характер заболевания, а также установлена передача по наследству или спорадическое возникновение. Получить необходимые для этого данные можно при проведении генетической диагностики с использованием проб пациента, а в некоторых случаях и его родственников.

Общие вопросы

Интенсивное развитие генетики в течение последних десятилетий позволило развить отдельное направление хромосомной патологии, которая постепенно приобретает все большое значение. К этой области относятся не только хромосомные болезни, но и различные нарушения во время внутриутробного развития (к примеру, выкидыши). В настоящее время счет аномалий идет уже на 1000. Свыше ста форм характеризуются клинически очерченной картиной и называются синдромами.

Выделяется несколько групп болезней. Триплоидией называется случай, при котором в клетках организма имеется лишняя копия генома. Если же появился дубликат только одной хромосомы, то подобное заболевание называется трисомией. Также причинами аномального развития организма могут быть делеции (удаленные участки генетического кода), дупликации (соответственно, лишние копии генов или их групп) и иные дефекты. Английский врач Л. Даун в 1866 году описал одну из самых известных болезней такого рода. Синдром, получивший его имя, развивается при наличии лишней копии 21 хромосомы (трисомия-21). Трисомии по другим хромосомам, как правило, заканчиваются выкидышами или приводят к смерти в детском возрасте из-за серьезных нарушений в развитии.

Позже были открыты случаи моносомии по X-хромосоме. В 1925 году Шерешевский Н.А и в 1938 году Тернер Г. описали его симптомы. Трисомия-XXY, которая встречается у мужчин, была описана Клайнфельтером в 1942 году.

Указанные случаи заболеваний стали первыми объектами исследований в этой области. После того, как расшифровали этиологию трех перечисленных синдромов, фактически появилось направление хромосомных болезней. В течение 60-х годов дальнейшие цитогенетические исследования привели к формированию клинической цитогенетики. Ученые доказали связь между патологическими отклонениями и хромосомными мутациями, а также получили статистические данные о частоте появления мутаций у новорожденных и в случаях самопроизвольного прерывания беременности.

Типы хромосомных аномалий

Хромосомные аномалии могут быть как относительно крупными, так и небольшими. В зависимости от их размеров меняются методы исследования. К примеру, для точечных мутаций, делеций и дупликаций, касающихся участков длиной в сотню нуклеотидов, обнаружение при помощи микроскопа невозможно. Определить хромосомное нарушение при помощи метода дифференциального окрашивания возможно только в том случае, если величина затронутого участка исчисляется в миллионах нуклеотидов. Небольшие мутации можно выявить лишь при помощи установления нуклеотидной последовательности. Как правило, большие по размерам нарушения (к примеру, видимые в микроскоп) приводят к более выраженному воздействию на функционирование организма. Кроме того, аномалия может затрагивать не только ген, но и участок наследственного материала, функции которого в настоящее время не исследованы.

Моносомией называется аномалия, выражающаяся в отсутствии одной из хромосом. Обратным случаем является трисомия – добавление лишней копии хромосомы к стандартному набору из 23 пар. Соответственно, меняется и число копий генов, которые в норме присутствуют в двух экземплярах. При моносомии отмечается нехватка гена, при трисомии – его избыток. Если хромосомная аномалия приводит к изменению числа отдельных участков, то говорят о частичной трисомии или моносомии (к примеру, по плечу 13q).

Известны также случаи однородительской дисомии. При этом пара гомологичных хромосом (либо одна и часть гомологичной ей) попадает в организм от одного из родителей. Причиной является неизученный механизм, предположительно состоящий из двух фаз – образование трисомии и удаление одной из трех хромосом. Воздействие однородительской дисомии может быть как незначительным, там и заметным. Дело в том, что если в одинаковых хромосомах имеется рецессивный мутантный аллель, то он автоматически проявляется. В то же время родитель, от которого была получена хромосома с мутацией, из-за гетерозиготности по гену может не иметь проблем со здоровьем.

Из-за высокой важности генетического материала для всех этапов развития организма даже небольшие аномалии могут вызвать серьезные изменения в скоординированной деятельности генов. Ведь их совместная работа шлифовалась в течение миллионов лет эволюции. Неудивительно, что последствия от возникновения такой мутации, скорее всего, начинают проявляться уже на уровне гамет. Особенно сильно они влияют на мужчин, поскольку зародыш в определенный момент должен перейти с женского пути развития на мужской. Если же активности соответствующих генов недостаточно, возникают различные отклонения, вплоть до гермафродитизма.

Первые исследования эффектов от хромосомных нарушений стали проводить в 60-х годах, после того как был установлен хромосомный характер некоторых заболеваний. Можно условно выделить две большие группы связанных эффектов: врожденные пороки развития и изменения, вызывающие летальные исходы. Современная наука располагает сведениями, что хромосомные аномалии начинают проявляться уже на стадии зиготы. Летальные эффекты при этом являются одной из основных причин гибели плода в утробе (этот показатель у человека достаточно высок).

Хромосомные аберрации – это изменение структуры хромосомного материала. Они могут как возникать спорадически, так и передаваться по наследству. Точная причина, по которой они появляются, не установлена. Ученые полагают, что за некоторую часть таких мутаций отвечают различные факторы окружающей среды (например, химически активные вещества), которые воздействуют на эмбрион или даже на зиготу. Интересен тот факт, что большая часть хромосомных аберраций обычно связана с хромосомами, которые зародыш получает от отца.

Значительная часть хромосомных аберраций встречается очень редко и была обнаружена один раз. В то же время некоторые другие достаточно часто встречаются, причем даже у людей, не связанных родственными узами. К примеру, широко распространена транслокация центромерных или близких к ним районов 13 и 14 хромосом. Утрата неактивного хроматина коротких плеч практически не влияет на состояние здоровья. При аналогичных робертсоновских транслокациях в кариотип попадает 45 хромосом.

Примерно две трети всех обнаруживаемых у новорожденных хромосомных аномалий компенсируются за счет других копий генов. По этой причине они не несут серьезной угрозы нормальному развитию ребенка. Если же компенсация нарушения невозможна, возникают пороки развития. Часто такая несбалансированная аномалия выявляется у больных с умственной отсталостью и другими врожденными пороками, а также у плода после самопроизвольных абортов.

Известны компенсированные аномалии, которые способны наследоваться из поколения в поколение без возникновения заболеваний. В некоторых случаях такая аномалия может перейти в несбалансированную форму. Так, если имеется транслокация, затрагивающая 21 хромосому, возрастает риск трисомии по ней. По статистике такие транслокации имеются у каждого 20 ребенка, у которого зафиксирована трисомия-21, причем в каждом пятом случае аналогичное нарушение есть у одного из родителей. Поскольку большая часть детей с вызванной транслокацией трисомией-21 рождается у молодых (менее 30 лет) мам, то в случае обнаружения этого заболевания у ребенка необходимо произвести диагностическое обследование молодых родителей.

Риск появления нарушений, которые не компенсируются, сильно зависит от транслокации, поэтому теоретические расчеты затруднены. Тем не менее, приблизительно определить вероятность соответствующей патологии можно на основании статистических данных. Такая информация собрана для распространенных транслокаций. В частности, робертсоновская транслокация между 14 и 21 хромосомами у матери с вероятностью 2 процента приводит к трисомии-21 у ребенка. Эта же транслокация у отца передается по наследству с вероятностью 10%.

Распространенность хромосомных аномалий

Результаты исследований показывают, что как минимум десятая часть яйцеклеток после оплодотворения и около 5-6 процентов плодов имеют различные хромосомные аномалии. Как правило, на 8-11 неделе в таком случае происходит самопроизвольное прерывание беременности. В некоторых случаях они вызывают более поздние выкидыши или приводят к рождению мертвого ребенка.

У новорожденных (по результатам обследования более 65 тысяч детей) изменение числа хромосом либо значительные хромосомные аберрации встречаются примерно у 0,5% от общего количества. Как минимум каждый 700-й имеет трисомию по 13, 18 или 21 хромосоме; около 1 из 350 мальчиков имеют расширенный до 47 единиц набор хромосом (кариотипы 47,XYY и 47,XXY). Моносомия по X-хромосоме встречается реже – единичные случаи на несколько тысяч. Порядка 0,2% имеют компенсированные хромосомные аберрации.

У взрослых иногда также выявляются наследуемые отклонения (как правило, компенсированные), иногда с трисомией по половым хромосомам. Исследования также показывают, что примерно 10-15 процентов от общего числа случаев умственной отсталости могут быть объяснены наличием хромосомной аномалии. Этот показатель значительно возрастает, если вместе с нарушениями умственного развития наблюдаются анатомические дефекты. Бесплодие также часто вызывается лишней половой хромосомой (у мужчин) и моносомией/аберрацией по X хромосоме (у женщин).

Связь хромосомных аномалий и злокачественных образований

Как правило, исследование клеток злокачественных новообразований приводит к обнаружению видимых в микроскоп хромосомных аномалий. Сходные результаты дает проверка при лейкозе, лимфоме и ряде других заболеваний.

В частности, для лимфом нередким случаем является обнаружение транслокации, сопровождающейся разрывом внутри или рядом с локусом тяжелой цепи иммуноглобулина (14 хромосома). При этом ген MYC перемещается с 8 хромосомы на 14.

Для миелолейкоза в большинстве случаев (свыше 95%) фиксируется транслокация между 22 и 9 хромосомами, вызывающая появление характерной «филадельфийской» хромосомы.

Бластный криз в процессе развития сопровождается появлением в кариотипе последовательных хромосомных аномалий.

Методами дифференциального окрашивания с последующим наблюдением в микроскоп, а также при помощи молекулярно-генетических способов тестирования, можно своевременно выявлять хромосомные аномалии при различных лейкозах. Эта информация помогает сделать прогноз развития, по ней уточняется диагноз и корректируется терапия.

Для распространенных солидных опухолей, таких, как рак толстой кишки, рак молочной железы и т.д. обычные цитогенетические методы применимы с некоторыми ограничениям. Тем не менее, характерные для них хромосомные аномалии также были выявлены. Имеющиеся в опухолях отклонения часто связаны с генами, отвечающими за процесс нормального роста клеток. Из-за амплификации (образования множественных копий) гена иногда отмечается формирование мелких мини-хромосом в клетках новообразований.

В некоторых случаях появление злокачественного образования вызывает потеря гена, который должен обеспечивать подавление пролиферации. Причин может быть несколько: делеции и разрыв в процессе транслокации являются наиболее частыми. Мутации такого рода принято считать рецессивными, поскольку наличие даже одной нормальной аллели обычно обеспечивает достаточный контроль роста. Нарушения могут появляться или наследоваться. Если же в геноме отсутствует нормальная копия гена, то пролиферация перестает зависеть от регулирующих факторов.

Таким образом, наиболее значимыми хромосомными аномалиями, влияющими на возникновение и рост злокачественных новообразований, являются следующие типы:

Транслокации, поскольку они могут привести к нарушению нормального функционирования генов, отвечающих за пролиферацию (либо вызвать их усиленную работу);

Делеции, которые наряду с прочими рецессивными мутациями вызывают изменения в процессе регуляции роста клетки;

Рецессивные мутации, из-за рекомбинации становящиеся гомозиготными и оттого проявляющиеся в полной мере;

Амплификации, стимулирующие пролиферацию клеток опухоли.

Выявление указанных мутаций в ходе генетической диагностики может указывать на повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Известные заболевания хромосомной природы

Одним из самых известных заболеваний, происходящих по причине наличия аномалий в генетическом материале, является синдром Дауна. Он обуславливается трисомией по 21 хромосоме. Характерным признаком этой болезни является отставание в развитии. Дети испытывают серьезные проблемы во время обучения в школе, часто им требуется альтернативная методика преподавания материала. Вместе с тем отмечаются нарушения физического развития – плоское лицо, увеличенные глаза, клинодактилия и другие. Если такие люди прикладывают значительные усилия, они могут достаточно хорошо социализироваться, известен даже случай успешного получения высшего образования мужчиной с синдромом Дауна. У больных повышен риск заболеть деменцией. Это и ряд других причин приводит к небольшой продолжительности жизни.

К трисомии относится и синдром Патау, только в этом случае имеется три копии 13 хромосомы. Для заболевания характерны множественные пороки развития, часто с полидактилией. В большинстве случаев отмечается нарушение деятельности центральной нервной системы либо ее неразвитость. Часто (примерно в 80 процентах) больные имеют пороки развития сердца. Тяжелые нарушения приводят к высокой смертности – в первый год жизни умирает до 95% детей с этим диагнозом. Заболевание не поддается лечению или коррекции, как правило, можно лишь обеспечить достаточно постоянный контроль состояния человека.

Еще одна форма трисомии, с которой рождаются дети, относится к 18 хромосоме. Заболевание в этом случае носит название синдрома Эдвардса и характеризуется множественными нарушениями. Деформируются кости, часто наблюдается измененная форма черепа. Сердечно-сосудистая система обычно с пороками развития, также проблемы отмечаются с органами дыхания. В результате около 60% детей не доживают до 3 месяцев, к 1 году умирает до 95% детей с этим диагнозом.

Трисомия по другим хромосомам у новорожденных практически не встречается, поскольку почти всегда приводит к преждевременному прерыванию беременности. В части случаев рождается мертвый ребенок.

С нарушениями числа половых хромосом связан синдром Шерешевского-Тернера. Из-за нарушений в процессе расхождения хромосом теряется X-хромосома в женском организме. В результате организм не получает должного количества гормонов, поэтому нарушается его развитие. В первую очередь это относится к половым органам, которые развиваются лишь отчасти. Практически всегда для женщины это обозначает невозможность иметь детей.

У мужчин полисомия по Y или X хромосоме приводит к развитию синдрома Клайнфельтера. Для этого заболевания характерна слабая выраженность мужских признаков. Зачастую сопровождается гинекомастией, возможно отставание в развитии. В большинстве случаев наблюдаются ранние проблемы с потенцией и бесплодие. В этом случае, как и для синдрома Шерешевского-Тернера, выходом может стать экстракорпоральное оплодотворение.

Благодаря методам пренатальной диагностики стало возможным выявление этих и других заболеваний у плода во время беременности. Семейные пары могут принять решение о прерывании беременности, чтобы попробовать зачать другого ребенка. Если же они принимают решение выносить и родить малыша, то знание особенностей его генетического материала позволяет заранее подготовиться к определенным методам профилактики или лечения.

Кариотип – систематизированный набор хромосом ядра клетки с его количественными и качественными характеристиками.

Нормальный женский кариотип - 46,XX Нормальный мужской кариотип - 46,XY

Исследование кариотипа - процедура, призванная выявить отклонения структуры строения и числа хромосом.

Показания для кариотипирования:

• Множественные врожденные пороки развития, сопровождаемые клинически анормальным фенотипом или дизморфизмом
• Умственная отсталость или отставание в развитии
• Нарушение половой дифференцировки или аномалии полового развития
• Первичная или вторичная аменорея
• Аномалии спермограммы – азооспермия или тяжелая олигоспермия
• Бесплодие неясной этиологии
• Привычное невынашивание
• Родители пациента со структурными хромосомными аномалиями
• Повторное рождение детей с хромосомными аномалиями

К сожалению, с помощью исследования кариотипа можно определить лишь крупные структурные перестройки. В большинстве же случаев аномалии строения хромосом представляют собой микроделеции и микродупликации невидимые под микроскопом. Однако такие изменения хорошо идентифицируются современными молекулярными цитогенетическими методами - флуоресцентной гибридизацией (FISH) и хромосомным микроматричным анализом.

Аббревиатура FISH расшифровывается как fluorescent in situ hybridization – флуоресцентная гибридизация на месте. Это цитогенетический метод, который применяют для выявления и определения положения специфической последовательности ДНК на хромосомах. Для этого используют специальные зонды - нуклеозиды, соединенные с флуорофорами или некоторыми другими метками. Визуализацию связавшихся ДНК-зондов проводят при помощи флуоресцентного микроскопа.

Метод FISH позволяет изучать небольшие хромосомные перестройки, которые не идентифицируются при стандартном исследовании кариотипа. Однако, имеет один существенный недостаток. Зонды являются специфичными только к одному участку генома и, как следствие, при одном исследовании можно определить наличие или число копий только этого участка (или нескольких при использовании многоцветных зондов). Поэтому важным является правильная клиническая предпосылка, а FISH анализ может только подтвердить иди не подтвердить диагноз.

Альтернативой этому методу является хромосомный микроматричный анализ, который при такой же точности, чувствительности и специфичности определяет количество генетического материала в сотнях тысяч (и даже миллионах) точек генома, что дает возможность диагностики практически всех известных микроделеционных и микродупликационных сииндромов.

Хромосомный микроматричный анализ – молекулярно-цитогенетический метод для выявления вариаций числа копий ДНК по сравнению с контрольным образцом. При выполнении этого анализа исследу¬ются все клинически значимые участки генома, что позволяет с максимальной точностью исключить хромосомную патологию у обследуемого. Таким образом могут быть выявлены патогенные деле¬ции (исчезновение участков хромосом), дупликации (появление дополни¬тельных копий генетического материала), участки с потерей гетерозиготности, которые имеют важное значение при болезнях импринтинга, близкородственных браках, аутосомно-рецессивных заболеваниях.

Когда необходим хромосомный микроматричный анализ

• В качестве теста первой линии для диагностики пациентов с дизморфиями, врожденными пороками развития, умственной отсталостью/задержкой развития, множественными врожденными аномалиями, аутизмом, судорогами или любым подозрением на наличие геномного дисбаланса.
• В качестве замены кариотипа, FISH и сравнительной геномной гибридизации, если подозревается микроделеционный/микродупликационный синдром.
• В качестве исследования для выявления несбалансированных хромосомных аберраций.
• В качестве дополнительного диагностического исследования при моногенных заболеваниях, связанных с функциональной потерей одного аллеля (гаплонедостаточностью), особенно если при секвенировании не удается выявить патогенную мутацию, и делеция всего гена может быть причиной.
• Для определения происхождения генетического материала при однородительских дисомиях, дупликациях, делециях.

1 тест - 400 синдромов (список)

Введение в хромосомный микроматричный анализ.

Информация для врачей

Правила забора материала для хромосомного микроматричного анализа