Razlozi za povećanje nivoa masnoća u krvi su sredstvo za normalizaciju. Primarna hiperlipoproteinemija uslijed mutacije jednog gena tipa 2a simptomi hiperlipoproteinemije

30.12.202027.05.2017

Hiperlipoproteinemija i drugi poremećaji metabolizma lipida

Hiperlipoproteinemija i drugi poremećaji metabolizma lipida. 3. dio

Michael E. Brown, Joseph L. Goldstein (Michael S. Brown, Joseph L. Goldstein)

Porodična hiperholesterolemija.

Ovaj uobičajeni autosomno dominantni poremećaj pogađa oko 1 na svakih 500 ljudi. Uzrokovana je mutacijom gena za LDL receptor. U heterozigota je utvrđeno dvostruko i trostruko povećanje nivoa ukupnog holesterola u plazmi, što se smatra rezultatom povećanja količine LDL. U pacijenata sa dva mutirana gena LDL receptora (porodična homozigotna hiperholesterolemija), sadržaj LDL holesterola u plazmi se povećava 6-8 puta.

Kliničke manifestacije. Heterozigoti s porodičnom hiperholesterolemijom mogu se otkriti već pri rođenju, budući da se u njihovoj pupčanoj krvi sadržaj LDL-a i, shodno tome, ukupnog holesterola povećava za 2-3 puta. Povišena razina LDL u plazmi zadržava se tijekom pacijentovog života, ali simptomi se obično javljaju tek nakon dobi od 20-30 godina. Najvažnija karakteristika je prerani i ubrzani razvoj koronarne ateroskleroze. Infarkt miokarda javlja se u dobi od 20-30 godina, a vrhunac njegove učestalosti bilježi se nakon dobi od 30-40 godina. Među pacijentima u dobi od 60 godina, približno 85% je imalo infarkt miokarda. Učestalost se takođe povećava kod žena, ali prosječna dob na početku njenog pojavljivanja kod njih je 10 godina starija nego kod muškaraca. Heterozigoti za ovaj defekt čine približno 5% svih pacijenata s infarktom miokarda.

Druga značajna klinička manifestacija heterozigotnosti za ovaj defekt su ksantomi tetiva. Oni su nodularni otoci, obično duž Ahilove i drugih tetiva blizu zglobova koljena i lakta i duž stražnje strane šake. Ksantomi nastaju kao rezultat taloženja estera LDL holesterola u tkivnim makrofagima. Makrofagi se prelijevaju kapljicama lipida i pretvaraju se u pjenaste ćelije. Holesterol se takođe taloži u mekim tkivima kapaka, tvoreći ksantelazmu, i u rožnjači, formirajući luk rožnice. Ako su ksantomi tetiva dijagnostičke vrijednosti u obiteljskoj hiperholesterolemiji, tada se kod mnogih zdravih odraslih nalaze ksantelazmi i lukovi rožnice. Učestalost tetivnih ksantoma u porodičnoj hiperholesterolemiji povećava se s godinama i oni se javljaju u oko 75% heterozigota zbog ovog defekta. Odsustvo ksantoma tetiva, naravno, ne isključuje porodičnu hiperholesterolemiju.

Otprilike jedan od milion ljudi u populaciji nasljeđuje obje kopije porodičnog gena za hiperholesterolemiju i homozigotan je za ovaj defekt. LDL holesterol u plazmi je značajno povišen od rođenja. Već se kod novorođenčadi često utvrđuje osobiti tip ksantoma dlanske kože i to u dobi od 6 godina. Oni su uzdignute, žute, ravne formacije u ozlijeđenim dijelovima kože, poput koljena, laktova i zadnjice. Gotovo se uvijek razvijaju u interdigitalnim prostorima šake, posebno između I i II prsti. Karakteristični su i ksantomi tetiva, lukovi rožnice i ksantelazmi. Ateroskleroza koronarnih arterija često se klinički manifestuje i prije navršene 10 godine života, a infarkt miokarda čak i u dobi od 18 mjeseci. Pored toga, naslage holesterola u aortnom ventilu mogu izazvati simptome aortne stenoze. Obično homozigoti umiru od infarkta miokarda prije 20. godine.

U porodičnoj hiperholesterolemiji učestalost gojaznosti i dijabetes melitusa se ne povećava, a kod pacijenata je tjelesna težina u pravilu čak i manja od normalne.

Patogeneza. Primarni defekt je lokaliziran u genu za LDL receptor. Eksperimenti na uzgojenim stanicama omogućili su identificiranje najmanje 12 mutiranih alela u ovom lokusu, koji se mogu kombinirati u tri klase. Kod najčešćih od njih, nazvanih receptor-negativni, genski proizvod je lišen funkcionalne aktivnosti. Na drugom mjestu po učestalosti - oštećen receptor - receptor ima samo 1-10% normalnog vezivnog kapaciteta u odnosu na LDL. U trećem, koji karakterizira oštećena internalizacija, formira se receptor koji veže LDL, ali ne vrši prijenos vezanog lipoproteina u ćeliju. Ovaj rijetki alel odgovoran je za takozvani defekt internalizacije. Homozigoti posjeduju dva mutirana alela u lokusu LDL receptora, pa su njihove stanice u potpunosti ili gotovo potpuno nesposobne vezati se ili apsorbirati LDL. U heterozigotima, lokus LDL receptora sadrži jedan normalan i jedan mutirani alel, tako da se njihove stanice mogu vezati i apsorbirati LDL s intenzitetom od približno polovine intenziteta od normalnog.

Zbog smanjene aktivnosti LDL receptora, katabolizam ovih lipoproteina je blokiran, a njihova količina u plazmi povećava se proporcionalno smanjenju funkcije receptora. U homozigota nije blokiran samo katabolizam, već se povećava i proizvodnja LDL-a, što se vjeruje da je rezultat odsustva LDL-receptora na ćelijama jetre. Jetra gubi sposobnost uklanjanja LDPE iz plazme normalnom brzinom i kao rezultat toga, više njih se pretvara u LDL. Ova prekomjerna proizvodnja LDL-a, zajedno s neučinkovitošću njihovog katabolizma, odgovorna je za visoku razinu ove klase lipoproteina u pacijenata. Povećanje nivoa LDL dovodi do njihovog većeg usvajanja od strane "čistijih" ćelija koje, akumulirajući se na različitim područjima, tvore ksantome.

Ubrzanje aterosklerotskog procesa u koronarnim arterijama kod porodične hiperholesterolemije također je posljedica visokog nivoa LDL-a, koji prekomjerno infiltrira u vaskularne zidove kada je oštećen endotelij. Velike količine LDL-a, koje su prodrle u intersticij arterijskog zida, nedostupne su "čistijim" stanicama i na kraju se razvija ateroskleroza. Visoki nivoi LDL mogu takođe ubrzati agregaciju trombocita na mjestima ozljeda endotela, povećavajući tako aterosklerotske plakove.

Dijagnostika. Predlaže se heterozigotna porodična hiperholesterolemija kada se otkrije izolovano povećanje nivoa holesterola u plazmi u pozadini nepromenjenih koncentracija triglicerida. Izolirani porast nivoa holesterola obično je posljedica povećanja koncentracije samo LDL (tip 2a). Međutim, većina osoba sa hiperlipoproteinemijom tipa 2a nema porodičnu hiperholesterolemiju. Imaju poseban oblik poligenske hiperholesterolemije, koja zauzima gornju visoravan na zvonolikoj krivulji raspodjele vrijednosti holesterolemije u opštoj populaciji. Hiperlipoproteinemija tipa 2a takođe prati hiperlipidemiju višestrukog tipa. Pored toga, to može biti simptom raznih metaboličkih poremećaja, uključujući hipotireozu i nefrotski sindrom.

Heterozigoti za porodičnu hiperholesterolemiju mogu se razlikovati od osoba s poligenskom hiperholesterolemijom i multiplom lipidemijom na nekoliko načina. Prvo, kod porodične hiperholesterolemije, nivo holesterola u plazmi je obično veći. Njegova koncentracija od 3500-4000 mg / l vjerovatnije ukazuje na heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju od ostalih anomalija. Međutim, kod mnogih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom nivo holesterola je samo 2850-3500 mg / l, što ne dozvoljava isključivanje druge patologije. Drugo, ksantomi tetiva omogućavaju da se zapravo odbace sumnje u vezi s dijagnozom porodične hiperholesterolemije, jer ih obično nema u bolesnika s drugim oblicima hiperlipidemije. Treće, ako sumnjate u dijagnozu, treba pregledati ostale članove porodice. Sa porodičnom hiperholesterolemijom, polovina rođaka prvog stepena veze ima povišen nivo holesterola u plazmi. Hiperholesterolemija kod srodnika posebno je informativna ako se pronađe kod djece, jer je porast nivoa holesterola u dječjoj dobi patognomoničan za porodičnu hiperholesterolemiju.

U približno 10% heterozigota za porodičnu hiperholesterolemiju, nivo triglicerida u plazmi se istovremeno povećava (tip 26). U tim slučajevima bolest je teško razlikovati od hiperlipidemije višestrukog tipa. Ksantomi tetiva ili otkrivanje hiperholesterolemije kod djece iz porodice pacijenta pružaju značajnu pomoć u diferencijalnoj dijagnozi.

Dijagnoza homozigotne porodične hiperholesterolemije, u pravilu, ne stvara poteškoće ako je liječnik upoznat s kliničkom slikom bolesti. Većina pacijenata u djetinjstvu odlazi dermatologu zbog ksantoma kože. Ponekad se liječnik konsultuje tek nakon pojave znakova angine pektoris ili početka nesvjestice uzrokovane ksantomatoznom aortnom stenozom. Nivo holesterola iznad 6000 mg / l sa normalnim nivoom triglicerida i odsustvom žutice kod djece vrlo je značajan dijagnostički znak. Oba roditelja bi imala povišenu razinu holesterola i druge znakove heterozigotne porodične hiperholesterolemije.

U specijaliziranim laboratorijama dijagnoza i heterozigotne i homozigotne obiteljske hiperholesterolemije može se izvršiti izravnim određivanjem broja LDL receptora na kultiviranim kožnim fibroblastima ili svježe izoliranim krvnim limfocitima. Dijagnosticira se homozigotna porodična hiperholesterolemija in utero odsustvo LDL receptora na kultiviranim ćelijama plodne vode. Mutirani geni LDL receptora mogu se direktno identificirati u genomskoj DNK pacijenta pomoću restrikcije i tzv. Southern blots.

Liječenje. Budući da je ateroskleroza kod ove bolesti uzrokovana produljenim povećanjem nivoa LDL-C u plazmi, treba ga pokušati normalizirati. Pacijenti trebaju biti na dijeti s niskim udjelom holesterola i zasićenih masti te visokim udjelom polinezasićenih masti. To obično znači uklanjanje mlijeka, maslaca, sira, čokolade, rakova i masnog mesa te dodavanje polinezasićenih biljnih ulja poput kukuruza i suncokreta. U ovom slučaju, nivo holesterola u plazmi kod heterozigota smanjuje se za 10-15%.

Ako dijeta ne uspije normalizirati kolesterol, treba dodati smole žučne kiseline kao što je kolestiramin. Oni hvataju žučne kiseline koje se jetrom izlučuju u crijeva i sprečavaju njihovu reapsorpciju. Jetra reaguje na smanjenje količine žučnih kiselina pretvaranjem dodatnih količina holesterola u njih. To je praćeno povećanjem sinteze LDL receptora u jetri, što zauzvrat uzrokuje smanjenje nivoa LDL u plazmi. Nažalost, plesne dvorane reagiraju na smanjenje žučnih kiselina povećanjem sinteze jetre i holesterola, što u konačnici ograničava dugoročnu efikasnost sekvestranata žučnih kiselina. Kada se dijeta kombinira sa smolama koje vežu žučnu kiselinu, nivo holesterola u plazmi heterozigota obično se smanji za 15-20%. Uvođenjem dodatne nikotinske kiseline moguće je smanjiti kompenzacijski porast sinteze holesterola u jetri i time dodatno smanjiti njegovu koncentraciju u plazmi. Glavni nuspojave smola koje vežu žučne kiseline uključuju nadimanje, grčeve i zatvor. Glavni neželjeni efekti nikotinske kiseline povezani su s hepatotoksičnošću. U većine pacijenata uzrokuje i zagušenja u glavi i glavobolju. Za liječenje porodične hiperholesterolemije koristi se i probukol. Njegov mehanizam djelovanja je nepoznat.

Velike nade u liječenju bolesnika s hiperholesterolemijom povezane su s novom klasom eksperimentalnih lijekova. Inhibiraju 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A-reduktazu, jedan od enzima na putu biosinteze holesterola. Sa smanjenjem sinteze holesterola, proizvodnja LDL se smanjuje i njihov klirens u jetri se povećava zbog povećanja proizvodnje LDL receptora. Kombinacija ovih efekata dovodi do smanjenja nivoa holesterola u plazmi za 30-50%. Inhibitori HMG-CoA reduktaze su još efikasniji ako se daju sa smolama koje vezuju žučne kiseline (kolestiramin). Jedan od inhibitora (mevinolin) nalazi se u kliničkim ispitivanjima.

Umjereno ili značajno smanjenje nivoa holesterola u plazmi kod heterozigota često se javlja nakon crijevne anastomoze zaobilazeći ileum. Ova operacija ima isti učinak kao i smola, odnosno provocira ubrzanje izlučivanja žučnih kiselina u feces. Može biti indiciran za pacijente koji ne podnose liječenje lijekovima.

Homozigote je obično teže liječiti, vjerojatno zato što ne mogu povećati proizvodnju LDL receptora. Kombinovani tretman (dijeta, smola koja veže žučnu kiselinu i niacin) uglavnom je neučinkovit. Nekoliko djece uspješno je radilo s portokavalnom anastomozom. Međutim, ovaj tretman se još uvijek testira. U svih homozigota, nivo holesterola se smanjuje terapijom razmjene plazme koja se primjenjuje u mjesečnim intervalima. (Krvna tijela se odvajaju centrifugiranjem.) Nakon svakog postupka izmjene plazme, sadržaj holesterola u plazmi opada na oko 3000 mg / l, a zatim se postepeno vraća na početni nivo u roku od 4 tjedna. Kada je dostupna potrebna oprema, razmjena plazme je izbor liječenja homozigota. Jednom djetetu je transplantirana jetra koja je proizvela LDL receptore i snizila nivo LDL za 80%.

Porodična hipertrigliceridemija.

Ova česta autosomno dominantna abnormalnost prati porast nivoa VLDL u plazmi, što rezultira hipertrigliceridemijom.

Kliničke manifestacije. Hipertrigliceridemija se obično javlja najranije nego u pubertetu ili post-pubertetskom periodu. Razina triglicerida u plazmi natašte se tada povećava na 2000-5000 mg / L (lipoproteinemija, tip 4). Trijada se obično identificira: pretilost, hiperglikemija i hiperinsulinemija. Hipertenzija i hiperurikemija su često udruženi.

Incidencija ateroskleroze se povećava. Prema rezultatima jedne studije, pacijenti sa porodičnom hipertrigliceridemijom čine 6% svih ljudi s infarktom miokarda. Međutim, nije dokazano da hipertrigliceridemija sama doprinosi aterosklerozi. Kao što je napomenuto, dijabetes, pretilost i hipertenzija često su povezani sa ovom bolešću. Svaka od ovih patologija može sama po sebi doprinijeti razvoju ateroskleroze. Za porodičnu hipertrigliceridemiju, ksantomi su neuobičajeni.

Blaga do umjerena hipertrigliceridemija može se naglo povećati različitim provocirajućim faktorima. To uključuje nekompenzirani dijabetes melitus, zloupotrebu alkohola, uzimanje kontracepcijskih pilula koje sadrže estrogene i hipotireozu. U svakom slučaju, nivo triglicerida u plazmi može preći 10 g / L. U razdobljima pogoršanja pacijenti razvijaju mješovitu hiperlipidemiju, tj. povećava se koncentracija i VLDL i hilomikrona (lipoproteinemija, tip 5). Visok nivo hilomikrona predisponira stvaranje eruptivnih ksantoma i razvoj pankreatitisa. Nakon uklanjanja učinka prolaznih faktora, hilomikronu slične čestice iz plazme nestaju i koncentracija triglicerida se vraća na početni nivo.

U nekih pacijenata iz nekih porodica razvija se teški oblik mješovite hiperlipidemije čak i u odsustvu poznatih komplicirajućih faktora. U tim se slučajevima govori o takozvanoj porodičnoj hiperlipidemiji tipa 5. Ostali članovi iste porodice mogu imati samo blagi oblik bolesti sa umjerenom hipertrigliceridemijom bez hiperhilomikronemije (tip 4).

Patogeneza. Porodična hipertrigliceridemija nasljeđuje se kao autosomno dominantno svojstvo, što znači mutaciju jednog gena. Međutim, priroda mutantnog gena i mehanizam kojim on uzrokuje hipertrigliceridemiju nisu razjašnjeni. Vjerojatno je ova bolest genetski heterogena, tj. Fenotip hipertrigliceridemije u različitim porodicama može biti uzrokovan različitim mutacijama.

Čini se da je kod nekih pacijenata glavni nedostatak kršenje katabolizma triglicerida VLDL. Ubrzavanjem proizvodnje VLDL zbog pretilosti ili dijabetesa, nema proporcionalnog povećanja njihovog katabolizma i razvija se hipertrigliceridemija. Razlog prekida katabolizma nije jasan. Nakon uvođenja heparina, aktivnost lipoprotein lipaze u plazmi, kao i u normalnim uvjetima, raste i kršenja strukture lipoproteina ne mogu se otkriti.

Porast učestalosti dijabetesa i gojaznosti kod ovog sindroma smatra se slučajnim i povezan je s činjenicom da su oba stanja obično praćena povećanjem proizvodnje VLDL i, prema tome, povećanjem hipertrigliceridemije. Porodični pregledi otkrivaju rođake pacijenta koji boluje od dijabetesa bez hipertrigliceridemije i trigliceridemije bez dijabetesa, što ukazuje na nezavisno nasleđivanje ovih bolesti. Uz istovremeno nasljeđivanje gena za dijabetes i hiperholesterolemiju, potonji postaje sve izraženiji, a pacijenti će vjerojatnije privući pažnju liječnika. Slično tome, kod pacijenata s porodičnom trigliceridemijom i normalnom tjelesnom težinom, nivo triglicerida u plazmi se povećava u manjoj mjeri nego u kombinaciji ove bolesti s pretilošću, pa je manja vjerovatnoća da će privući pažnju liječnika. S pretilošću, hipertrigliceridemija se povećava i povećava se vjerovatnoća za njezino otkrivanje.

Dijagnostika. Mogućnost porodične hipertrigliceridemije treba razmotriti s umjerenim povećanjem nivoa triglicerida u plazmi u odnosu na normalni nivo holesterola. U većine pacijenata čini se da je plazma bistra ili blago mutna. Nakon stajanja u hladnjaku preko noći, hilomikroni obično ne čine gornji sloj. S elektroforezom u plazmi, porast pre-R- frakcije (lipoproteinemija, tip 4). Kao što je već spomenuto, kod nekih pacijenata hipertrigliceridemija može biti oštro izražena u pozadini povećanog broja hilomikrona i VLDL. U tim slučajevima, kada se plazma čuva u hladnjaku preko noći, u njoj se formira gornji kremasti sloj (hilomikroni) preko mutnog (VLDL) sadržaja epruvete (lipoproteinemija, tip 5).

U svakom pojedinačnom slučaju povećanja nivoa VLDL, bez obzira na istovremeni porast nivoa hilomikrona, prilično je teško odlučiti da li pacijent pati od obiteljske hipertrigliceridemije ili je njegova hipertrigliceridemija posljedica nekog drugog genetskog ili stečenog defekta, na primjer, mješovita hiperlipidemija ili sporadična hipertriemija.

U tipičnim slučajevima porodične hipertrigliceridemije, polovina rođaka prvog stepena ima hipertrigliceridemiju, ali ne i izoliranu hiperholesterolemiju. Određivanje lipida u plazmi kod djece u ovom je slučaju beskorisno, jer se bolest, u pravilu, ne manifestira do puberteta.

Liječenje. Treba pokušati smanjiti učinak svih kompliciranih stanja. Uz pretilost, ograničite sadržaj kalorija u konzumiranoj hrani. Takođe je potrebno smanjiti njegov sadržaj zasićenih masti. Treba izbjegavati alkohol i oralne kontraceptive. Dijabetes melitus zahtijeva odgovarajuće intenzivno liječenje. Potrebno je utvrditi funkciju štitnjače i, ako se otkrije hipotireoza, odgovarajuće liječenje. Ako su sve ove metode neučinkovite, mogu se propisati nikotinska kiselina ili gemfibrozil, što nekim pacijentima pomaže. Mehanizam djelovanja ovih lijekova nije dovoljno jasan. Kod pacijenata s ozbiljnom hipertrigliceridemijom dijeta koja uključuje riblje ulje često je vrlo učinkovita.

T.P. Harrison. Principi interne medicine.Prevod dr.sc. A. V. Sučkova, dr. N.N.Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovski

Metabolizam lipidato je složeni biohemijski proces u ćelijama organizma, koji uključuje razgradnju, probavu, apsorpciju lipida u probavnom traktu. Lipidi (masti) ulaze u tijelo s hranom.

Poremećaji metabolizma lipida dovodi do pojave niza bolesti. Najvažniji među njima su ateroskleroza i gojaznost. Bolesti kardiovaskularnog sistema jedan su od najčešćih uzroka smrti. Predispozicija za pojavu kardiovaskularnih bolesti ozbiljan je razlog za preglede. Ljudi u riziku trebaju pažljivo pratiti svoje zdravlje. Brojne bolesti su uzrokovane kršenje metabolizma lipida... Treba nazvati najvažnije među njima ateroskleroza i gojaznost... Bolesti kardiovaskularnog sistema, kao posljedica ateroskleroze, zauzimaju prvo mjesto u strukturi smrtnosti u svijetu.

Poremećaji metabolizma lipida

Manifestacija ateroskleroza u porazu koronarnih žila srca. Akumulacija holesterola u zidovima krvnih žila dovodi do stvaranja aterosklerotičnih plakova. Oni se s vremenom povećavaju, mogu blokirati lumen žile i ometati normalan protok krvi. Ako je kao rezultat toga poremećen protok krvi u koronarnim arterijama, onda postoji infarkt miokarda(ili angina pektoris). Predispozicija za aterosklerozu ovisi o koncentraciji transportnih oblika lipida u krvi, alfa-lipoproteina u plazmi.

Akumulacija holesterola u vaskularnom zidu nastaje zbog neravnoteže između ulaska u vaskularnu intimu i izlaska. Kao rezultat ove neravnoteže, tamo se akumulira holesterol. U centrima akumulacije holesterola nastaju strukture - ateromi. Poznat dva faktora, koji uzrokuju kršenje metabolizma lipida. Prvo, promjene u LDL česticama (glikozilacija, peroksidacija lipida, hidroliza fosfolipida, oksidacija apo B). Drugo, neefikasno oslobađanje holesterola iz endotela vaskularnog zida cirkulacijom HDL-a u krvi. Čimbenici koji utječu na povišeni nivo LDL u ljudi:

zasićene masti u prehrani;

visok unos holesterola;

prehrana siromašna vlaknastom hranom;

konzumacija alkohola;

trudnoća;

gojaznost;
alkohol;

hipotireoza;

cushingova bolest;
nasljedna hiperlipidemija.

Poremećaji metabolizma lipida najvažniji su faktori rizika za razvoj ateroskleroza i srodne bolesti kardiovaskularnog sistema. Koncentracija ukupnog holesterola ili njegovih frakcija u plazmi usko je povezana sa morbiditetom i smrtnošću od bolesti koronarnih arterija i drugim komplikacijama ateroskleroze. Stoga je karakteristika poremećaja metabolizma lipida preduvjet za efikasnu prevenciju. kardiovaskularne bolesti.Poremećaji metabolizma lipida mogu biti:

Primarni;

sekundarni.

Poremećaji metabolizma lipida su tri vrste:

izolirana hiperholesterolemija;

izolirana hipertrigliceridemija;

mješovita hiperlipidemija.

Primarni poremećaj metabolizma lipida može se dijagnosticirati kod pacijenata s ranom pojavom ateroskleroze (do 60 godina). Sekundarni poremećaj metabolizma lipida javlja se, po pravilu, u populaciji razvijenih zemalja kao rezultat:

prehrana holesterolom;

pasivan način života;

sjedeći rad;

Nasljedni faktori.

Mali broj ljudi ima nasledne poremećaje metabolizma lipoproteina, koji se manifestuju u hiper- ili hipolipoproteinemiji. Oni su uzrokovani kršenjem sinteze, transporta ili cijepanja lipoproteina.

U skladu s općeprihvaćenom klasifikacijom postoji 5 vrsta hiperlipoproteinemije.

1. Postojanje tipa 1 je posljedica nedovoljne aktivnosti LPL. Kao rezultat toga, hilomikroni se vrlo polako uklanjaju iz krvotoka. Oni se akumuliraju u krvi, a nivo VLDL je takođe iznad normale.
2. Hiperlipoproteinemija tipa 2 podijeljena je u dva podtipa: 2a, koji karakterizira visok nivo LDL u krvi, i 2b (povećani LDL i VLDL). Hiperlipoproteinemija tipa 2 manifestuje se visokom, a u nekim slučajevima i vrlo visokom hiperholesterolemijom s razvojem ateroskleroze i koronarne bolesti srca. Sadržaj triacilglicerola u krvi je u granicama normale (tip 2a) ili umjereno povećan (tip 2b). Hiperlipoproteinemija tipa 2 karakteristična je za ozbiljnu bolest - naslednu hiperholesterolemiju koja pogađa mlade ljude. U slučaju homozigotnog oblika, on u mladosti završava smrću od infarkta miokarda, moždanih udara i drugih komplikacija ateroskleroze. Hiperlipoproteinemija tipa 2 je široko rasprostranjena.
3. Kod hiperlipoproteinemije tipa 3 (disbetalipoproteinemija), pretvara se VLDL u LDL i u krvi se pojavljuje patološki plutajući LDL ili VLDL. Povećani su nivoi holesterola i triacilglicerola u krvi. Ovaj tip je prilično rijedak.
4. Kod hiperlipoproteinemije tipa 4, glavna promjena je porast VLDL. Kao rezultat, sadržaj triacilglicerola u krvnom serumu je značajno povećan. Kombinira se sa aterosklerozom koronarnih žila, gojaznošću, dijabetesom melitusom. Razvija se uglavnom kod odraslih i vrlo je česta.
5. 5 vrsta hiperlipoproteinemije - povećanje sadržaja seruma HM i VLDL, povezano sa umjereno smanjenom aktivnošću lipoprotein lipaze. Koncentracija LDL i HDL je ispod normalne. Sadržaj triacilglicerola u krvi je povećan, dok je koncentracija holesterola u granicama normale ili umjereno povećana. Javlja se kod odraslih, ali nije raširen.
Tipizacija hiperlipoproteinemija vrši se u laboratoriju na osnovu proučavanja sadržaja različitih klasa lipoproteina u krvi fotometrijskim metodama.

Holesterol u HDL-u je informativniji kao prediktor aterosklerotskih lezija koronarnih žila. Još je informativniji koeficijent koji odražava odnos aterogenih lijekova i antiaterogenih lijekova.

Što je veći ovaj koeficijent, to je veći rizik od pojave i progresije bolesti. U zdravih osoba to ne prelazi 3-3,5 (kod muškaraca je veće nego kod žena). U bolesnika s bolestima koronarnih arterija doseže 5-6 ili više jedinica.

Dijabetes - bolest metabolizma lipida?

Manifestacije poremećaja metabolizma lipida toliko su snažno izražene kod dijabetesa da se dijabetes često naziva bolešću metabolizma lipida, a ne metabolizmom ugljikohidrata. Glavni poremećaji metabolizma lipida kod dijabetesa su povećana razgradnja lipida, povećanje stvaranja ketonskih tijela i smanjenje sinteze masnih kiselina i triacilglicerola.

U zdrave osobe obično se 50% dolazne glukoze razgradi na CO2 i H2O; oko 5% se pretvara u glikogen, a ostatak u lipide u zalihama masti. Kod dijabetesa, samo 5% glukoze pretvara se u lipide, dok se količina glukoze koja se razgrađuje na CO2 i H2O također smanjuje, a količina pretvorena u glikogen neznatno se mijenja. Rezultat kršenja konzumacije glukoze je povećanje nivoa glukoze u krvi i njeno uklanjanje urinom. Unutarćelijski nedostatak glukoze dovodi do smanjenja sinteze masnih kiselina.

U neliječenih pacijenata dolazi do povećanja nivoa triacilglicerola i hilomikrona u plazmi, a plazma je često lipemična. Povećanje nivoa ovih komponenti uzrokuje smanjenje lipolize u zalihama masti. Smanjenje aktivnosti lipoprotein lipaze dodatno doprinosi smanjenju lipolize.

Peroksidacija lipida

Karakteristika lipida ćelijske membrane je njihova značajna nezasićenja. Nezasićene masne kiseline lako podležu uništavanju peroksida - LPO (lipidna peroksidacija). Stoga se odgovor membrane na oštećenje naziva „peroksidni stres“.

LPO se temelji na mehanizmu slobodnih radikala.
Patologija slobodnih radikala je pušenje, rak, ishemija, hiperoksija, starenje, dijabetes, tj. praktično kod svih bolesti dolazi do nekontrolisanog stvaranja slobodnih radikala kiseonika i pojačavanja peroksidacije lipida.
Kavez ima sistem zaštite od oštećenja slobodnih radikala. Antioksidativni sistem ćelija i tkiva u tijelu uključuje dvije veze: enzimatsku i neenzimatsku.

Enzimski antioksidanti:
- SOD (superoksid dismutaza) i ceruloplazmin, uključeni u neutralizaciju slobodnih radikala kiseonika;
- katalaze, koja katalizira razgradnju vodonik-peroksida; glutation sistem, koji pruža katabolizam lipidnih peroksida, nukleotida modifikovanih peroksidom i steroida.
Čak i kratkotrajni nedostatak neenzimatskih antioksidansa, posebno antioksidativnih vitamina (tokoferol, retinol, askorbat), dovodi do trajnih i nepovratnih oštećenja ćelijskih membrana.

Dislipidemija pripada metaboličkim poremećajima u ljudskom tijelu. Ovo je patološko stanje u kojem se mijenja normalni lipidni sastav krvi. To nije nezavisna bolest. Hiperlipoproteinemija je glavni faktor rizika za aterosklerozu.

Kršenje metabolizma masti

Poremećaji lipida su vrlo česti. Ova se patologija dijagnosticira uglavnom kod odraslih. Trigliceridi, holesterol i lipoproteini se sintetišu u ljudskom tijelu. Potonje tvore proteini i masti. Dodijeliti lipoproteine \u200b\u200bvisoke, niske, srednje i vrlo niske gustine. Pored ovih spojeva, postoje i hilomikroni.

Lipoproteini su neophodni za transport holesterola i izgradnju ćelija. Kada je poremećen metabolizam masti, omjer ovih supstanci se mijenja i povećava se njihovo stvaranje. Postoji takva stvar kao što je hiperlipoproteinemija. Ovo je visok nivo lipoproteina u krvi. Faktor je rizika za razvoj kardiovaskularne patologije (koronarne bolesti srca, ateroskleroza, hipertenzija).

Svake godine desetci miliona ljudi umru od ove bolesti. Normalno, nivo holesterola zdrave osobe ne prelazi 5,2 mmol / l. Visoka koncentracija ove supstance je veća od 6,2 mmol / l. Optimalni nivo triglicerida u krvi je manji od 1,7 mmol / L. Lipoproteini male gustine su aterogeni. Povećavaju vjerovatnoću razvoja ateroskleroze.

Obično je njihova koncentracija u krvi manja od 2,6 mmol / l. Granični uvjet je kada je sadržaj LDL-a 3,4–4 mmol / l. Lipoproteini velike gustine su antiaterogeni. Njihova niska koncentracija faktor je rizika za razvoj kardiovaskularne patologije. Optimum je sadržaj HDL-a od 1,6 mmol / l i veći.

Vrste poremećaja metabolizma lipida

Sve vrste hiperlipidemije poznate su iskusnim liječnicima. Ova patologija je primarna, sekundarna i probavna. U prvom slučaju poremećaje uzrokuju urođeni (genetski) faktori. Najčešće se dijagnosticira primarni poligenski oblik ove patologije. Sekundarni tip se razvija u pozadini drugih bolesti. Alimentarni - zbog uravnotežene prehrane.

Postoji klasifikacija hiperlipoproteinemija ovisno o tome čiji je sadržaj povećan. Sljedeće vrste se razlikuju prema Fredricksonu:

nasljedna hiperhilomikronemija;
nasljedni i poligenski;
kombinirana hiperlipidemija;
nasljedna dis-beta-lipoproteinemija;
endogena hiperlipidemija;
nasljedna hipertrigliceridemija.

Ukupno ih ima 5 vrsta. Drugi oblik podijeljen je na tipove 2a i 2b. Poremećaj metabolizma masti tipa 2a karakterizira visoka koncentracija LDL u krvi. Sa 2b-oblikom, sadržaj triglicerida, VLDL i LDL raste. Kod tipa 3 primjećuje se visoka koncentracija LDL. 4 oblik ove patologije karakterizira povećani sadržaj VLDL u krvi. Sa tipom 5, sinteza hilomikrona je dodatno poboljšana.

Uzroci nastanka

Ove promjene nastaju iz nekoliko razloga. Glavni etiološki faktori su:

nasljeđivanje defektnih gena od roditelja;
dijabetes;
nedovoljna proizvodnja hormona štitnjače;
operacija na štitnjači;
holelitijaza;
holecistitis;
hepatitis;
uzimanje određenih lijekova;
loša prehrana;
hronična bubrežna insuficijencija;
pasivni način života.

Nekontrolisana upotreba imunosupresiva, beta blokatora, tiazidnih diuretika, hormonalnih lijekova, retinoida i hormonalnih lijekova (estrogeni, kortikosteroidi) negativno utječe na metabolizam masti. Dijabetička hiperlipidemija je česta. Primjećuje se kod ljudi čiji prehrambeni sadržaj kalorija premašuje normu.

Sekundarni oblik hiperlipidemije uočava se u pozadini nefrotskog sindroma. Rizična skupina uključuje trudnice. Često se dijagnosticira alimentarni oblik dislipidemije. Uzrokovano je prekomjernom hranom masne hrane (svinjetina, kobasice, iznutrice), prejedanjem i zloupotrebom konditorskih i pekarskih proizvoda.

Faktori koji doprinose su:

stresne situacije;
sjedeći rad;
perzistentna hipertenzija;
veliki opseg struka;
stariji od 45 godina;
opterećena porodična istorija;
prisustvo moždanog udara ili srčane bolesti.

Ova je patologija češća kod muškaraca.

Manifestacije poremećaja metabolizma masti

Kod hiperlipidemije nema specifičnih simptoma. Ovo je laboratorijski pokazatelj, a ne bolest. Kada se lipidni sastav krvi promijeni, mogući su sljedeći simptomi:

žućkasti ili bijeli prsten u području rožnice;

Ako je povećana aterogena frakcija lipoproteina, tada je moguć razvoj. Utiče na kapke. Ksantelazmi su žute, okrugle ili ovalne formacije. Izdižu se iznad kože. Ovo se stanje najčešće razvija kod osoba sa tipom 2 i 3 dislipidemije. Rizična skupina uključuje starije žene. Ponekad se uz kršenje metabolizma masti opaža neprozirnost rožnice.

Vanjski simptomi povišenih lipida u krvi uključuju ksantome. Mogu se lokalizirati na zadnjici, bedrima, prstima, a također i u zglobovima. Ksantome tvore trigliceridi, holesterol i fagociti. Kod tipova 2 i 3 dislipidemije, žute mrlje se često pojavljuju u području tetiva. lokalizirano u naborima kože.

Ovim kršenjem moguć je razvoj ateroskleroze. Klinička slika određena je lokalizacijom patološkog procesa. Mogući su simptomi poput glavobolje, slabosti, poremećaja stolice, bolova u prsima, bolova u trbuhu, grčeva, otoka i parestezije ekstremiteta. Kada se često razvija pankreatitis. Očituje se bolovima u trbuhu, poremećajem stolice i nadutošću.

Anketa

Liječenje hiperlipidemije započinje nakon pojašnjenja dijagnoze. Za ovo će vam trebati:

Ako postoje subjektivne pritužbe, mogu biti potrebne tomografija, dupleks skeniranje, doppler ultrazvuk i elektrokardiografija. Vrlo je važno utvrditi osnovne faktore rizika za dislipidemiju. Ovaj laboratorijski sindrom se otkriva tokom lipidnog profila.

Prije studije morate:

slijedite strogu dijetu 2-3 tjedna;
izliječiti postojeće zarazne bolesti;
izbjegavajte nametanje kaiša.

Tokom studije liječnik određuje sadržaj ukupnog holesterola, lipoproteina i triglicerida.

Terapijska taktika

Kod sekundarne dislipidemije, liječenje je usmjereno na osnovnu bolest (dijabetes, bolest bubrega ili štitnjače). Mješoviti oblik ove patologije zahtijeva integrirani pristup liječenju.

Glavni aspekti terapije su:

normalizacija težine;
opterećenje doziranja;
pridržavanje dijete;
odbijanje alkohola i cigareta.

Hiperlipidemija bilo kog stepena indikacija je za promjenu prehrane. Pacijentima je potrebno:

Prema indikacijama, mogu se propisati sljedeći lijekovi:

inhibitori apsorpcije holesterola;
pripravci na bazi polinezasićenih masnih kiselina;

Ovi lijekovi snižavaju lipide u krvi. Statini su najefikasniji. Imenovani, Atoris, Vero i Symbor. Izvantelesni tretmani se široko koriste. Tu spadaju imunosorpcija, filtracija plazme i hemosorpcija. Dijeta se mora uvijek držati.

Pacijenti trebaju povećati fizičku aktivnost, osigurati adekvatan noćni san i eliminirati stresne situacije.

Nespecificirana hiperlipidemija, ako se ne liječi, dovodi do ateroskleroze i hemodinamskih poremećaja. Stoga su visoki nivoi lipoproteina najčešće povezani sa pothranjenošću i nasljednom predispozicijom.

Hiperlipoproteinemija tipa II (hiperholesterolemija)čini oko 30% slučajeva hiperlipidemije, povezano je sa smanjenjem katabolizma ili povećanom sintezom beta-lipoproteina.

Šta provocira hiperlipoproteinemiju tipa II:

hiperbetalipoproteinemija

naslijeđena na autosomno dominantni način.

Patogeneza (šta se događa?) Za vrijeme hiperlipoproteinemije tipa II:

Nasljedna hiperlipoproteinemija tipa IIa razvija se kao rezultat mutacija gena za LDL receptor (0,2% populacije) ili gena apoB (0,2% populacije).

Simptomi hiperlipoproteinemije tipa II:

Kliničke manifestacije kod homozigota javljaju se u djetinjstvu, kod heterozigota - u dobi starijoj od 30 godina. Karakteriziran ksantomima u Ahilovoj tetivi, tetivama ekstenzora stopala i ruku, periorbitalnim ksantelazmima. Često se bilježe znaci rane ateroskleroze, a opisani su i slučajevi smrti od infarkta miokarda u djetinjstvu i adolescenciji.

Ponekad se kombinira sa lipidnim lukom rožnice i ksantomatozom. Karakterizira ga visok rizik od brzog i ranog (čak i u 2-3. Deceniji života) razvoja ateroskleroze ili iznenadne smrti.

Dijagnoza hiperlipoproteinemije tipa II:

U krvi je povećan sadržaj beta-lipoproteina, naglo je povećana količina holesterola, koncentracija triglicerida je normalna, koeficijent holesterola: trigliceridi veći je od 1,5. Krvna plazma nakon stajanja u hladnjaku 12-24 h ostaje transparentan.

Liječenje hiperlipoproteinemije tipa II:

Liječenje se svodi na patogenetsku korekciju metaboličkog i kliničkog sindroma.

Pacijentima sa primarnom i sekundarnom hiperlipoproteinemijom i normalnom tjelesnom težinom preporučuje se četverostruki obrok, s pretilošću

5-6 puta, jer rijetki obroci doprinose povećanju tjelesne težine, smanjenju tolerancije na glukozu, pojavi hiperholesterolemije i hipertrigliceridemije. Glavni unos kalorija trebao bi biti u prvoj polovini dana. na primjer, s 5 obroka dnevno, prvi doručak trebao bi biti 25% dnevnog sadržaja kalorija, drugi doručak, ručak, popodnevni čaj i večera

odnosno 15, 35, 10 i 15%. Također se provodi opća jačajuća terapija; kod pretilosti je potrebna dovoljna tjelesna aktivnost.

Kod hiperlipoproteinemije tipa I, heparin i drugi hipolipidemijski agensi nemaju efekta. U pedijatrijskoj praksi poželjnije je koristiti lijekove blažeg djelovanja: kolestiramin, klofibrat itd. U nekim slučajevima, radi lakše adaptacije pacijenta na prehranu, anoreksigeni lijekovi se propisuju na kratko.

Učinkovite metode za liječenje alipoproteinemije i hipolipoproteinemije nisu razvijene.

Michael S. Brown, Joseph L. Goldstein

Hiperlipoproteinemije su poremećaji transporta lipida uzrokovani ubrzanom sintezom ili odgođenim uništavanjem lipoproteina koji u plazmi nose holesterol i trigliceride. Povećanje nivoa lipoproteina u plazmi je od kliničke važnosti jer mogu izazvati razvoj dvije ozbiljne, po život opasne bolesti - ateroskleroze i pankreatitisa. Smanjenje količine holesterola sadržanog u lipoproteinima, provedeno uz pomoć dijete i lijekova, smanjuje rizik od infarkta miokarda kod hiperlipoproteinemije. Neke hiperlipoproteinemije su direktno uzrokovane primarnim poremećajem sinteze i uništavanjem lipoproteinskih čestica. Drugi se razvijaju sekundarno, tj. Povećanje nivoa lipoproteina u plazmi jedna je od manifestacija abnormalnosti povezanih s kršenjem regulatornih metaboličkih sistema, na primjer, s nedostatkom hormona štitnjače ili insulina. Primarnu hiperlipoproteinemiju možemo podijeliti u dvije velike skupine: 1) poremećaji jednog gena koji se prenose jednostavnim dominantnim ili recesivnim mehanizmom; 2) multifaktorski poremećaji sa složenim obrascem nasljeđivanja, kod kojih su hiperlipoproteinemije različite težine kod članova iste porodice uzrokovane interakcijom slabih efekata brojnih varijantnih gena sa efektima faktora okoline.

Uloga lipoproteina u transportu lipida

Lipoproteini su globularne čestice velike molekulske mase koje u plazmi nose nepolarne lipide (uglavnom trigliceride i estere holesterola). Opšti model strukture čestica lipoproteina prikazan je na sl. 315-1. Svaka čestica sadrži nepolarnu jezgru u kojoj je veliki broj molekula hidrofobnih lipida upakovan u obliku kapljice ulja. Ova hidrofobna jezgra, koja čini većinu mase čitave čestice, sastoji se od triglicerida i estera holesterola u različitim omjerima. Jezgra je okružena polarnim površinskim slojem fosfolipida, koji stabilizira česticu lipoproteina, osiguravajući njegovu topljivost u plazmi. Pored fosfolipida, polarna ljuska sadrži male količine nesterificiranog holesterola. Svaka čestica lipoproteina sadrži i specifične proteine \u200b\u200b(zvane apoproteini) koji se nalaze na njenoj površini. Apoproteini se vezuju za specifične enzime ili transportuju proteine \u200b\u200bna ćelijskoj membrani, usmeravajući tako lipoprotein na mesta njegovog metabolizma.

Tabela 315-1 opisuje karakteristike pet glavnih klasa lipoproteina koji normalno cirkuliraju u ljudskoj plazmi. Te se klase razlikuju po sastavu nepolarnih lipida u jezgri, sastavu apoproteina, kao i gustini, veličini i elektroforetskoj pokretljivosti.

Transport lipida: egzogeni put. Na sl. 315-2 prikazuje putove kojima lipoproteini prenose lipide u plazmi. Najveća količina lipoproteina uključena je u prenos masti iz hrane koja sadrži više od 100 g triglicerida i oko 1 g holesterola dnevno. U epitelnim ćelijama crijeva, dijetalni trigliceridi i holesterol ugrađeni su u velike lipoproteinske čestice zvane hilomikroni. Potonji se izlučuju u limfu creva i kroz opšti krvotok ulaze u kapilare masnog tkiva i skeletne mišiće, gdje stupaju u interakciju sa vezivnim mjestima zidova kapilara. Budući da su povezani s ovim područjima površine endotela, hilomikroni su ipak podložni djelovanju enzima lipoprotein lipaze. Hilomikroni sadrže poseban apoprotein C II, koji aktivira lipazu, koja oslobađa slobodne masne kiseline i monogliceride (slika 315-3). Masne kiseline prolaze kroz endotelnu ćeliju i ulaze u susjedne adipocite ili mišićne stanice, u kojima se ili ponovo esterificiraju u trigliceride ili oksidiraju.

Slika: 315-1. Šematski prikaz strukture tipične čestice lipoproteina u plazmi (a) i dva nepolarna lipida (b). Jezgra sferne lipoproteinske čestice (a) sastoji se od dva nepolarna lipida - estera triglicerida i holesterola, čija se količina razlikuje u različitim lipoproteinima. Nepolarno jezgro okruženo je površinskom ovojnicom koja se pretežno sastoji od fosfolipida. Apoproteini su na površini i dopiru do jezgre. Razne količine nesterificiranog holesterola uključene su u fosfolipidni sloj površinske ljuske. Kvalitativni sastav svake od pet glavnih klasa lipoproteinskih čestica u ljudskoj plazmi, vidi tabelu. 315-1. Za asimilaciju dva nepolarna lipida - triglicerida i estera holesterola (b), tkiva moraju prekinuti estrske veze između masnih kiselina i glicerola (trigliceridi) ili holesterola (holesterolski ester), koji se javljaju pod dejstvom lipoprotein lipaze, odnosno lizosomne \u200b\u200bholesterolesteraze.

Nakon uklanjanja triglicerida iz jezgre, ostatak hilomikrona se odvaja od kapilarnog epitela i ponovo ulazi u krvotok. Sada se pretvorio u česticu koja sadrži relativno malu količinu triglicerida i veliku količinu estera holesterola. Takođe postoji razmjena apoproteina između njega i drugih lipoproteina u plazmi. Konačni rezultat je transformacija hilomikrona u česticu njegovog ostatka, bogatu esterima holesterola, kao i apoproteinima B-48 i E. Ti ostaci se prenose u jetru koja ih vrlo intenzivno apsorbira. Taj je unos posredovan vezivanjem apoproteina E za specifični receptor koji se naziva receptor za ostatke hilomikrona na površini hepatocita. Vezane ostatke ćelija uzima i razgrađuje u lizosomima u procesu koji se naziva receptor-posredovana endocitoza (vidi sliku 315-3). Ukupni rezultat transportnog procesa koji sprovode hilomikroni je dostava triglicerida hrane u masno tkivo i holesterola u jetru.

Slika: 315-2. Šema transporta triglicerida i holesterola u ljudskoj plazmi (detalje videti u tekstu).

VLDL - lipoproteini vrlo male gustine, IDL - lipoproteini srednje gustine, LDL lipoproteini male gustine, HDL lipoproteini visoke gustine, LCAT-lecitin; holesterol aciltransferaza, LP - lipaza, lipoprotein lipaza, FFA - slobodne masne kiseline. Predstavljeni su glavni apoproteini svake klase lipoproteina. Prisutni su i drugi apoproteini (vidi Tabelu 315-1).

Dio holesterola koji ulazi u jetru pretvara se u žučne kiseline koje se oslobađaju u crijeva, gdje djeluju kao deterdženti i olakšavaju apsorpciju dijetalne masti. Pored toga, dio holesterola odlazi u žuč, a da se ne pretvori u žučne kiseline. Jetra opskrbljuje holesterol drugim tkivima takozvanim endogenim putem, o čemu se govori u nastavku.

Transport lipida: endogeni put. Sinteza triglicerida u jetri pojačana je konzumiranjem hrane sa velikom količinom ugljenih hidrata. U jetri se ugljeni hidrati pretvaraju u masne kiseline, esterificirani glicerolom da bi stvorili trigliceride koji se izlučuju u krvotok u jezgri lipoproteina vrlo male gustine (VLDL). Čestice VLDL su relativno velike, sadrže 5-10 puta više triglicerida od estera holesterola i sadrže jedan od oblika apoproteina B, nazvan B-100, koji se razlikuje od apoproteina B-48, karakterističnog za hilomikrone (Tabela 315- jedan).

Čestice VLDL ulaze u tkivne kapilare u kojima stupaju u interakciju s istim enzimom - lipoprotein lipazom, koji uništava hilomikrone. Jezgra triglicerida VLDL se hidrolizira, a masne kiseline koriste za sintezu triglicerida u masnom tkivu. Ostaci čestica nastali djelovanjem lipoprotein lipaze na VLDL nazivaju se lipoproteini srednje gustine (IDL). Neke se čestice LDL razgrađuju u jetri vezujući se na receptore koji se nazivaju lipoproteinski receptori male gustine (LDL receptori), a koji se razlikuju od receptora ostataka hilomikrona. Ostatak LDPP ostaje u plazmi, u kojoj se podvrgava daljnjoj transformaciji, tijekom koje se uklanjaju gotovo svi preostali trigliceridi. Tokom ove transformacije, čestica gubi sve svoje apoproteine, sa izuzetkom apoproteina B-100. Kao rezultat, LDL čestica bogata holesterolom nastaje od LDL čestice. Jezgra LDL-a gotovo je u potpunosti sastavljena od estera holesterola, a površinska ljuska sadrži samo jedan apoprotein - B-100. Kod ljudi se prilično velik dio LDL-a ne apsorbira u jetru, pa je stoga njihov nivo u ljudskoj krvi relativno visok. Zapravo, oko 3/4 ukupnog holesterola u ljudskoj plazmi nalazi se u sastavu LDL čestica.

Slika: 315-3. Usporedba mehanizama pomoću kojih lipoproteini bogati trigliceridima (a) i lipoproteini bogati holesterolom (b) dopremaju svoje osnovne lipide u ciljana tkiva. Trigliceridi se hidroliziraju izvanstaničnim enzimom lipoprotein lipaza (LPL), koji je vezan za endotelne ćelije i djeluje na njegovoj površini. Esteri holesterola hidrolizuju se unutarćelijskim enzimom - kiselom lipazom, koja je lokalizirana u lizosomima i cijepa estere koji ulaze u ćeliju endocitozom posredovanom receptorima. TG - trigliceridi, VLDL - lipoproteini vrlo male gustine, EC - esteri holesterola, IDL - lipoproteini srednje gustine, LDL - lipoproteini male gustine, FFA - bez. masna kiselina. Predstavljeni su apoproteini odgovorni za interakciju s enzimom i receptorima (SP, B i E).

Jedna od funkcija LDL-a je opskrba holesterolom raznim ekstrahepatičnim ćelijama parenhima kao što su stanice nadbubrežne kore, limfociti, mišićne stanice i stanice bubrega. Svi oni nose LDL receptore na svojoj površini. LDL vezan za ove receptore apsorbuje se putem receptorom posredovane endocitoze i uništava se unutar ćelija lizozomima (vidi sliku 315-3). Estri LDL holesterola hidroliziraju se lizosomskom holesteril esterazom (kiselom lipazom), a slobodni holesterol koristi se za sintezu membrane i kao preteča steroidnih hormona. Poput ekstrahepatičnih tkiva, jetra posjeduje više LDL receptora; u njemu se LDL holesterol koristi za sintezu žučnih kiselina i za stvaranje slobodnog holesterola koji se luči u žuči. Kod ljudi se 70-80% LDL-a dnevno uklanja iz plazme putem posredovanog receptorima. Ostatak uništava stanični sistem "čistača" - fagocitnih ćelija retikuloendotelnog sistema. Za razliku od receptora posredovanog puta za uništavanje LDL-a, vjeruje se da put njihovog uništavanja u ćelijama "za čišćenje" služi isključivo za uništavanje LDL-a kada se njihov nivo u plazmi povećava, a ne za opskrbu ćelija holesterolom.

Tabela 315-1. Karakteristike glavnih klasa lipoproteina u ljudskoj plazmi

Kako membrane parenhimskih ćelija i "čišćih" stanica prolaze kroz ciklus i kako stanice umiru i obnavljaju se, nesterificirani holesterol ulazi u plazmu koja je obično vezana lipoproteinom velike gustine (HDL). Ovaj nesterificirani holesterol tada formira estere sa masnim kiselinama pod dejstvom enzima prisutnog u plazmi, lecitin holesterola aciltransferaze (LCAT). Esteri holesterola nastali na površini HDL-a prenose se u VLDL i na kraju ugrađuju u LDL. Tako se formira ciklus u kojem LDL isporučuje holesterol u ekstrahepatične ćelije i ponovo ga prima od njih putem HDL-a. Većina holesterola koji oslobađaju vanhepatična tkiva prenosi se u jetru, gdje se izlučuje žučom.

Dijagnostika hiperlipoproteinemije. Nivoi jedne ili više klasa lipoproteina u plazmi povećani su kod mnogih bolesti. U pravilu se otkrivaju povećanjem koncentracije triglicerida ili holesterola u plazmi na prazan želudac, odnosno stanjem zvanim hiperlipidemija. Nivoi holesterola u plazmi odražavaju ukupan holesterol, koji uključuje i estarski i nesterifikovani holesterol. Po sadržaju holesterola i triglicerida u plazmi može se suditi o prirodi lipoproteinskih čestica čiji je nivo u ovom slučaju povećan. Izolirani porast nivoa triglicerida u plazmi ukazuje na porast koncentracije hilomikrona ili VLDL. S druge strane, izolirani porast nivoa holesterola gotovo uvijek ukazuje na porast koncentracije LDL. Često i nivo triglicerida i holesterola raste istovremeno. To može odražavati nagli porast koncentracije hilomikrona i VLDL, ali u ovom slučaju odnos triglicerida i holesterola u plazmi treba premašiti 5: 1. Alternativa je istovremeno povećavanje sadržaja VLDL i LDL, ali odnos triglicerida / holesterola u plazmi je obično manji od 5: 1.

Definicija hiperlipoproteinemije prilično je proizvoljna, jer su razine lipida i lipoproteina u plazmi kod različitih osoba raspoređene duž zvonaste krivulje bez jasne razlike između norme i patologije. Budući da prehrana i drugi faktori okoline utječu na koncentraciju lipoproteina, potrebno je uspostaviti standarde za određene populacije. Obično se statističke granice kolebanja norme biraju proizvoljno, na osnovu rezultata ispitivanja velikog broja praktično zdravih osoba različite starosti. Granica se najčešće povlači unutar gornjih koncentracija, koje se bilježe kod 5-10% zdravih ispitanika (tj. Na nivou 90-95. percentila). Međutim, rezultati krvnih testova na lipide kod stanovnika industrijskih i pretežno poljoprivrednih regija pokazuju da "normalne" u statističkom smislu koncentracije lipida i lipoproteina ne moraju nužno značiti odsustvo patologije. Kao radno pravilo, hiperlipoproteinemija se smatra značajnom kod svake osobe mlađe od 20 godina, čiji ukupni nivo holesterola ili triglicerida u plazmi prelazi 1900 mg / L, odnosno 1400 mg / L. Kod osoba starijih od 20 godina ovo se stanje dijagnosticira kada je nivo ukupnog holesterola u plazmi i triglicerida iznad 2200 mg / l, odnosno 2000 mg / l.

Razne kombinacije lipoproteina, čija je razina povećana u patologiji, podijeljene su u šest vrsta ili kategorija (Tabela 315-2). Većina njih može biti uzrokovana raznim genetskim bolestima (Tabela 315-3). Suprotno tome, kod nekih genetskih bolesti može se dijagnosticirati hiperlipoproteinemija ne jedne, već nekoliko vrsta. Pored toga, bilo koja vrsta hiperlipoproteinemije može biti sekundarna u odnosu na drugi metabolički poremećaj (Tabela 315-4). Stoga, vrste lipoproteinemije treba smatrati dokazom kršenja metabolizma lipoproteina, a ne kao nazivom za određenu bolest.

Tabela 315-2. Priroda povećanja lipoproteina u plazmi (tipovi lipoproteinemije)

Da bi se prepoznala vrsta prisutne lipoproteinemije, obično je dovoljno jednostavno određivanje nivoa lipida u plazmi u vezi sa kliničkim nalazima (vidjeti Tabelu 315-2). Ponekad, u slučajevima sumnje na povećanje nivoa ostataka lipoproteina (lipoproteinemija tipa 3, u kojoj se elektroforetski otkriva "široki beta" opseg) ili kod hilomikronemije (lipoproteinemija tipa 1), koristi se elektroforeza na plazma papiru. U rijetkim slučajevima određuje se sadržaj HDL-a, budući da je visok nivo lipoproteina ove klase statistički povezan sa smanjenjem rizika od infarkta miokarda (vidi poglavlje 195). Koncentracija HDL-a može se odrediti u kliničkim laboratorijama pomoću standardiziranih tehnika odvajanja lipoproteina, ali vrijednost takvih utvrđivanja u predviđanju pojave infarkta miokarda kod pojedinog pacijenta ostaje problematična.

Primarne hiperlipoproteinemije uslijed mutacije jednog gena

Porodični nedostatak lipoprotein lipaze. Smatra se da je ovaj rijetki autosomno recesivni poremećaj rezultat nedostatka ili naglog smanjenja aktivnosti lipoprotein lipaze. Kao rezultat ovog poremećaja, metabolizam hilomikrona je blokiran, što dovodi do njihovog ekstremnog nakupljanja u plazmi.

Kliničke manifestacije. Patologija se obično manifestira u djetinjstvu ili djetinjstvu ponovljenim napadima bolova u trbuhu. Uzrokovani su pankreatitisom povezanim s naglim porastom hilomikrona u plazmi.

Tabela 315-3. Karakterizacija primarnih hiperlipoproteinemija uslijed mutacije jednog gena

Tabela 315-4. Klinička stanja praćena sekundarnom hiperlipoproteinemijom

Pacijenti periodično razvijaju eruptivne ksantome: male žute papule, često okružene eritematoznim prstenom, uglavnom na koži glutealne regije i drugim dijelovima tijela koji trpe pritisak. Ksantomi nastaju kao rezultat taloženja velike količine hilomikronskih triglicerida u kožnim histiocitima. Trigliceridi se takođe talože u fagocitima retikuloendotelnog sistema, uzrokujući hepatomegaliju, splenomegaliju i infiltraciju koštane srži pjenastim stanicama. S naglim porastom nivoa hilomikrona u krvi (tj. Kada je nivo triglicerida u plazmi iznad 20 g / l), on dobiva mliječno žutu boju i naziva se lipemičnim. Kada se pregleda oftalmoskopom, vidljiva je bjelkasta mrežnjača i bijeli sudovi u njoj, što omogućava dijagnozu retine lipemije. Uprkos naglom povećanju triglicerida u plazmi, razvoj ateroskleroze nije ubrzan.

Patogeneza. Pacijenti su homozigoti za mutaciju koja sprečava normalno izražavanje aktivnosti lipoprotein lipaze. Čini se da primarni genetski defekt utječe na samu strukturu enzima: količina aktivatora lipoprotein lipaze, apoprotein C-II, nije promijenjena. Roditelji pacijenta su obvezni heterozigoti za defekt lipoprotein lipaze, ali s kliničke točke gledišta zdravi su. Kao rezultat nedostatka lipoprotein lipaze u homozigotima, hilomikroni se ne mogu normalno metabolizirati, pa se nakon unosa masne hrane njihov nivo znatno povećava. Ako u zdrave osobe hilomikroni nestanu iz krvi 12 sati nakon obroka, tada kod pacijenta njihov visoki nivo traje i nakon nekoliko dana u pozadini posta ili konzumiranja nemasne hrane.

Hilomikroni u krvi, prolazeći kroz kapilare gušterače, uzrokuju upalu. U lumenu kapilara na njih djeluju male količine lipaze koja curi iz tkiva žlijezde. Kao rezultat djelomične hidrolize triglicerida i fosfolipida hilomikrona nastaju toksični proizvodi, uključujući masne kiseline i lizolecitin, koji uništavaju tkivne membrane, pa je stoga pojačano oslobađanje lipaze iz acinarskih ćelija, što u konačnici dovodi do akutnog napada pankreatitisa.

Dijagnostika. Dijagnozu porodičnog nedostatka lipoprotein lipaze treba pretpostaviti kada se detektuje lipemična plazma kod mladih ljudi koji poste najmanje 12 sati. U ovom slučaju plazma prikupljena u prisustvu EDTA nakon stajanja preko noći u hladnjaku na 4 ° C poprima karakterističan izgled: na vrhu se pojavljuje bijeli kremasti sloj (koji se sastoji od hilomikrona) ispod kojeg se nalazi prozirna plazma. Dijagnoza porodičnog nedostatka lipoprotein lipaze potvrđuje se elektroforezom, koja omogućava otkrivanje lipoproteinemije tipa I. Dijagnoza se potvrđuje odsustvom povećanja aktivnosti lipoprotein lipaze u plazmi nakon primjene heparina. U zdrave osobe, intravenozna primjena heparina praćena je oslobađanjem lipoprotein lipaze iz njenih mjesta vezivanja u kapilarnom endotelu, pa nivo enzima raste u plazmi. Pomoću gel elektroforeze apoproteina VLDL u bolesnika s nedostatkom lipoprotein lipaze pronađena je normalna količina njegovog aktivatora, apoproteina C-II, što ih omogućava razlikovati od pacijenata sa sličnim poremećajem - porodičnom insuficijencijom apoproteina C-II (vidi dolje).

Liječenje. Simptomi postaju manje izraženi ako se pacijent prebaci na dijetu s malo masnoća. Treba uložiti sve napore da se nivo triglicerida u plazmi natašte održi ispod 10 g / L kako bi se spriječio razvoj pankreatitisa. Empirijski je utvrđeno da bolesna odrasla osoba kako bi spriječila simptomatsku hiperlipemiju mora stalno unositi masnoće u količini manjoj od 20 g / dan. Budući da se trigliceridi srednjeg lanca ne ugrađuju u hilomikrone, to su masti koje treba koristiti u prehrani kako bi se osigurale odgovarajuće kalorije. Pacijent mora dobiti i vitamine topive u mastima.

Porodična insuficijencija apoproteina C-II. Ovaj rijetki autosomno recesivni poremećaj uzrokovan je nedostatkom apoproteina C-II, bitnog kofaktora lipoprotein lipaze. Nedostatak ovog peptida dovodi do funkcionalnog nedostatka enzima, a time i do pojave sindroma sličnog porodičnom nedostatku lipoprotein lipaze (vidi ranije), iako mu nije identičan. Zbog nedostatka apoproteina C-II, lipoprotein lipaza se ne aktivira i u krvi se nakupljaju njegova dva lipoproteinska supstrata: hilomikroni i VLDL, što dovodi do hipertrigliceridemije (lipoproteinemija, tip 1 ili 5). Ova bolest dijagnosticira se kod djece ili odraslih s ponavljajućim napadima pankreatitisa ili slučajno otkrivenom "mliječnom" plazmom. Dijagnoza se potvrđuje odsustvom apoproteina C-II tokom gelske elektroforeze apoproteina VLDL. Transfuzija zdrave ljudske plazme, koja sadrži višak apoproteina C-II, pacijentima dovodi do naglog smanjenja nivoa triglicerida. U heterozigota, kod kojih je nivo apoproteina C-II smanjen za 50%, koncentracija triglicerida u plazmi može biti malo povećana, ali pankreatitis se ne razvija. Tretman se sastoji u pridržavanju ograničene masne dijete tijekom pacijentovog života. Kod teškog pankreatitisa indicirana je transfuzija jednog ili dva dijela normalne plazme. Homozigoti za nedostatak apoproteina C-II obično se otkrivaju u kasnijoj dobi, njihova plazma sadrži velike količine VLDL, a kožni eruptivni ksantomi pojavljuju se rjeđe nego kod pacijenata s porodičnim nedostatkom lipoprotein lipaze. Razlozi za ove kliničke razlike nisu utvrđeni.

Porodična hiperlipoproteinemija, tip 3. U ovom urođenom poremećaju povišeni su nivoi holesterola i triglicerida u plazmi. To je zbog nakupljanja ostataka u plazmi koji su rezultat djelomičnog uništavanja VLDL. Porodična hiperlipoproteinemija tipa 3, koja se naziva i porodična disbetalipoproteinemija, prenosi se kao jedan genski defekt, ali čini se da zahtijeva okolinu i / ili druge genetske faktore (razmotrene u nastavku) da bi se manifestovale.

Kliničke manifestacije. Pacijente karakteriše odsustvo hiperlipidemije ili bilo kakvih kliničkih simptoma do navršene 20 godine života. Posebnost kliničke slike daju dvije vrste kožnih ksantoma: prugasta palmarna ksantomatoza, koja se očituje narančastom ili žutom borom nabora na palmarnim površinama i prstima, i gomoljasti, ili tuberoeruptivni, ksantomi, koji su konveksne kožne tvorbe veličine od graška do limuna. Kvrgavi ksantomi obično su lokalizirani preko zglobova lakta i koljena. Postoje i ksantelazmi kapaka, ali oni nisu specifični za ovu bolest (vidi dolje "Porodična hiperholesterolemija").

Porodičnu hiperlipoproteinemiju tipa 3 karakterizira brzi razvoj teške ateroskleroze koronarnih i unutrašnjih karotidnih arterija, trbušne aorte i njenih grana. Rezultat je rani infarkt miokarda, moždani udar, povremena klaudikacija i gangrena nogu. Kod pacijenata sa kliničkim manifestacijama bolesti, potonje često pogoršava hipotireoza, gojaznost ili dijabetes melitus.

Patogeneza. Hiperlipidemiju uzrokuje nakupljanje velikih čestica lipoproteina koji sadrže i trigliceride i estere holesterola. Te čestice su ostaci hilomikrona nastalih tokom njihovog katabolizma i LDL-a nastalih tokom uništavanja VLDL-a lipoprotein-lipazom. U zdrave osobe, čestice ostataka hilomikrona brzo se apsorbuju u jetru i stoga se vrlo rijetko nalaze u plazmi. Dio DID-a također je zarobila jetra, a ostatak se pretvara u LDL. U bolesnika s hiperlipoproteinemijom tipa 3 blokiran je unos ostataka DID-a i hilomikrona u jetru; ti se lipoproteini akumuliraju u velikim količinama u plazmi i tkivima, što uzrokuje ksantomatozu i aterosklerozu.

Mutacija koja definira bolest utječe na gen koji kodira strukturu apoproteina E, proteina koji se normalno nalazi u LDD-ima i ostacima hilomikrona. Veže se s vrlo visokim afinitetom i na receptor ostataka hilomikrona i na receptor DID. Dakle, apoprotein E posreduje brzom usvajanju obje ove čestice u jetri. Gen za apoprotein E u populaciji je polimorfan. Postoje tri uobičajena alela (E2, E3 i E4) s učestalošću od približno 0,12 u populaciji; 0,75 i 0,13. Svaki alel određuje sintezu određenog oblika apoproteina E, koji se može detektirati pomoću izoelektričnog fokusiranja. Tri alela stvaraju šest genotipova: E2 / E2, E3 / E3, E4 / E4, E2 / E3, E2 / E4 i E3 / E4. Hiperlipoproteinemija tipa 3 javlja se samo kod osoba homozigotnih za E2 alel (genotip E2 / E2). Protein kodiran alelom E2 ima oslabljenu sposobnost vezanja na jetrene receptore koji posreduju u unosu ostataka hilomikrona i IDL. Kao rezultat, ove čestice se akumuliraju u plazmi.

Učestalost genotipa E2 / E2 u populaciji je približno 1: 100. Međutim, hiperlipoproteinemija tipa 3 javlja se sa učestalošću od samo 1: 10 000. Dakle, samo 1% osoba sa genotipom E2 / E2 pokazuje simptome bolesti. Očigledno je da većina homozigota za alel E2 ima određenu sposobnost da nadoknadi kvar u apoproteinu E, budući da i drugi apoproteini, na primjer, B48 i B100, posreduju u vezivanju za hepatičke receptore, iako manje efikasno od apoproteina E. Pojavljuje se familijarna hiperlipoproteinemija tipa 3 samo kod onih osoba koje nisu samo homozigotne za E2 alel, već također nisu u stanju nadoknaditi oštećenu funkciju E-proteina. Nekompenzacija se može utvrditi neovisnim nasljeđivanjem drugog defekta u metabolizmu lipoproteina, poput porodične hiperholesterolemije ili višestruke hiperlipoproteinemije (vidjeti dolje). Ako je osoba heterozigotna za jednu od ovih dominantnih bolesti, a istovremeno homozigotna za alel E2, tada će razviti sindrom hiperlipoproteinemije tipa 3. Izražavanje hiperlipoproteinemije kod osobe s genotipom E2 / E2 također će uzrokovati hipotireozu, dijabetes melitus ili gojaznost. Treba naglasiti da heterozigoti za alel E2 nikada ne razvijaju klinički sindrom porodične hiperlipoproteinemije tipa 3.

Dijagnostika. Dijagnoza se predlaže kada se kod pacijenata sa povišenim nivoima holesterola i triglicerida u plazmi pronađu palmarni ili gomoljasti ksantomi. Ksantomi se javljaju u oko 80% simptomatskih pacijenata. O tome treba razmišljati u slučaju umjerenog povećanja nivoa holesterola i triglicerida u plazmi, i kada su njihove apsolutne količine gotovo iste (na primjer, nivoi holesterola i triglicerida su oko 3000 mg / l). To, međutim, nije uvijek slučaj, posebno za vrijeme pogoršanja bolesti, kada se sadržaj triglicerida u plazmi može povećati u većoj mjeri od holesterola.

Dijagnoza se potvrđuje rezultatima elektroforeze lipoproteina (lipoproteinemija tip 3), kada se pojavljuje takozvani široki beta pojas. To je zbog prisustva ostataka hilomikrona i LDPP. Konačna dijagnoza postavlja se u specijaliziranim laboratorijama pomoću dvije metode. Prvo, moguće je izvršiti ultracentrifugiranje plazme proučavanjem hemijskog sastava frakcije VLDL. Kod pacijenata sadrži DID i ostatke hilomikrona sa relativno visokim odnosom holesterola i triglicerida. Drugo, ispravnost dijagnoze može se provjeriti otkrivanjem homozigotnosti za alel E2 tijekom izoelektričnog fokusiranja proteina ekstrahiranih iz čestica ostataka.

Liječenje. Potrebno je pažljivo pregledati pacijenta radi otkrivanja latentnog hipotiroidizma, uključujući određivanje nivoa hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) u plazmi. Ako se otkrije hipotireoza, propisuje se levotiroksin. Ovaj tretman prati naglo smanjenje nivoa lipida kod pacijenta sa hipotireozom. Pored toga, trebali biste na sve moguće načine pokušati smanjiti pretilost i dijabetes nadoknaditi prehranom i insulinom. Ako su ove mjere neuspješne, pacijentu s hiperlipoproteinemijom tipa 3 propisuje se klofibrat koji uzrokuje naglo i trajno smanjenje nivoa lipida u plazmi.

Porodična hiperholesterolemija. Ovaj uobičajeni autosomno dominantni poremećaj pogađa oko 1 na svakih 500 ljudi. Uzrokovana je mutacijom gena za LDL receptor. U heterozigota je utvrđeno dvostruko i trostruko povećanje nivoa ukupnog holesterola u plazmi, što se smatra rezultatom povećanja količine LDL. U pacijenata sa dva mutirana gena LDL receptora (obiteljska homozigotna hiperholesterolemija), sadržaj LDL holesterola u plazmi povećava se 6-8 puta.

Kliničke manifestacije. Heterozigoti s porodičnom hiperholesterolemijom mogu se otkriti već pri rođenju, jer se u njihovoj pupčanoj krvi sadržaj LDL-a, a time i ukupnog holesterola povećava za 2-3 puta. Povišena razina LDL u plazmi zadržava se tijekom pacijentovog života, ali simptomi se obično javljaju tek nakon dobi od 20-30 godina. Najvažnija karakteristika je prerani i ubrzani razvoj koronarne ateroskleroze. Infarkt miokarda javlja se u dobi od 20-30 godina, a vrhunac njegove učestalosti bilježi se u dobi nakon 30-40 godina. Među pacijentima u dobi od 60 godina, približno 85% je imalo infarkt miokarda. Učestalost se takođe povećava kod žena, ali je prosječna dob na početku njegovog pojavljivanja kod njih 10 godina starija nego kod muškaraca. Heterozigoti za ovaj defekt čine približno 5% svih pacijenata sa infarktom miokarda.

Druga značajna klinička manifestacija heterozigotnosti za ovaj defekt su ksantomi tetiva. Oni su nodularni otoci, obično duž Ahilove i drugih tetiva blizu zglobova koljena i lakta i duž stražnje strane šake. Ksantomi nastaju kao rezultat taloženja estera LDL holesterola u tkivnim makrofazima. Makrofagi se preplave kapljicama lipida i pretvore u pjenaste ćelije. Holesterol se takođe taloži u mekim tkivima kapaka, tvoreći ksantelazme, i u rožnjači, formirajući luk rožnice. Ako su ksantomi tetiva dijagnostičke vrijednosti u porodičnoj hiperholesterolemiji, tada se ksantelazmi i lukovi rožnice nalaze i kod mnogih zdravih odraslih osoba. Učestalost tetivnih ksantoma u porodičnoj hiperholesterolemiji povećava se s godinama i oni se javljaju u oko 75% heterozigota zbog ovog defekta. Odsustvo ksantoma tetiva, naravno, ne isključuje porodičnu hiperholesterolemiju.

Otprilike jedna osoba na milion u čitavoj populaciji nasljeđuje obje kopije gena porodične hiperholesterolemije i homozigotan je za ovaj defekt. Nivo LDL holesterola u plazmi značajno je povišen od rođenja. Već se kod novorođenčadi često utvrđuje osobita vrsta palmarnih kožnih ksantoma i to u dobi od 6 godina. Oni su podignute, žute, ravne formacije u područjima ozljeda poput koljena, laktova i zadnjice. Gotovo se uvijek razvijaju u interdigitalnim prostorima šake, posebno između prstiju I i II. Karakteristični su i ksantomi tetiva, lukovi rožnice i ksantelazmi. Ateroskleroza koronarnih arterija često se klinički manifestuje i prije navršene 10 godine života, a infarkt miokarda čak i u dobi od 18 mjeseci. Pored toga, naslage holesterola u aortnom ventilu mogu izazvati simptome aortne stenoze. Obično homozigoti umiru od infarkta miokarda prije 20. godine.

U porodičnoj hiperholesterolemiji učestalost gojaznosti i dijabetes melitusa se ne povećava, a kod pacijenata je tjelesna težina u pravilu čak i manja od normalne.

Patogeneza. Primarni defekt je lokaliziran u genu za LDL receptor. Eksperimenti na uzgojenim ćelijama omogućili su identificiranje najmanje 12 mutiranih alela na ovom mjestu, koji se mogu kombinirati u tri klase. Kod najčešćih od njih, nazvanih receptor-negativni, genski proizvod je lišen funkcionalne aktivnosti. Sa drugim najčešćim receptorima oštećenim receptorima, receptor ima samo 1-10% normalnog vezivnog kapaciteta u odnosu na LDL. U trećem, koji karakterizira oštećena internalizacija, formira se receptor koji veže LDL, ali ne vrši prijenos vezanog lipoproteina u ćeliju. Ovaj rijetki alel uzrokuje takozvani defekt internalizacije. Homozigoti imaju dva mutirana alela u lokusu LDL receptora, pa su njihove stanice u potpunosti ili gotovo potpuno nesposobne vezati se ili apsorbirati LDL. U heterozigotima, lokus LDL receptora sadrži jedan normalan i jedan mutirani alel, tako da se njihove stanice mogu vezati i apsorbirati LDL intenzitetom oko polovine normalnog.

Zbog smanjene aktivnosti LDL receptora, katabolizam ovih lipoproteina je blokiran, a njihova količina u plazmi povećava se proporcionalno smanjenju funkcije receptora. U homozigota nije blokiran samo katabolizam, već se povećava i proizvodnja LDL-a, što se vjeruje da je rezultat odsustva LDL-receptora na ćelijama jetre. Jetra gubi sposobnost uklanjanja LDD-a iz plazme normalnom brzinom, a kao rezultat toga, više njih se pretvara u LDL. Ova prekomjerna proizvodnja LDL-a, zajedno s neučinkovitošću njihovog katabolizma, odgovorna je za visoku razinu ove klase lipoproteina u pacijenata. Povećanje nivoa LDL dovodi do njihovog većeg unosa od strane "čistijih" ćelija koje, akumulirajući se u različitim područjima, tvore ksantome.

Ubrzanje aterosklerotskog procesa u koronarnim arterijama kod porodične hiperholesterolemije također je posljedica visokog nivoa LDL-a, koji prekomjerno infiltrira vaskularne zidove kada je oštećen endotelij. Velike količine LDL-a, koje su prodrle u intersticij arterijskog zida, nedostupne su "čistijim" ćelijama i na kraju se razvija ateroskleroza. Visok nivo LDL takođe može ubrzati agregaciju trombocita u područjima oštećenja endotela, što doprinosi povećanju veličine aterosklerotičnih plakova (vidi poglavlje 195).

Dijagnostika. Predlaže se heterozigotna porodična hiperholesterolemija kada se otkrije izolirani porast nivoa holesterola u plazmi u pozadini nepromijenjenih koncentracija triglicerida. Izolirani porast nivoa holesterola obično je posljedica povećanja koncentracije samo LDL (tip 2a). Međutim, većina osoba sa hiperlipoproteinemijom tipa 2a nema porodičnu hiperholesterolemiju. Imaju poseban oblik poligenske hiperholesterolemije, koja zauzima gornju visoravan na zvonolikoj krivulji raspodjele vrijednosti holesterolemije u opštoj populaciji (vidi dolje "Poligenska hiperholesterolemija"). Hiperlipoproteinemija tipa 2a takođe prati hiperlipidemiju višestrukog tipa (vidi dole). Uz to, to može biti simptom različitih metaboličkih poremećaja, uključujući hipotireozu i nefrotski sindrom (vidi Tabelu 315-4).

Heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju možemo razlikovati od osoba s poligenskom hiperholesterolemijom i multiplom lipidemijom na nekoliko načina. Prvo, kod porodične hiperholesterolemije, nivo holesterola u plazmi je obično veći. Njegova koncentracija od 3500-4000 mg / l vjerovatnije ukazuje na heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju od drugih abnormalnosti. Međutim, kod mnogih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom nivo holesterola je samo 2850-3500 mg / l, što ne dozvoljava isključivanje druge patologije. Drugo, ksantomi tetiva omogućavaju da se zapravo odbace sumnje u vezi s dijagnozom porodične hiperholesterolemije, jer ih obično nema u bolesnika s drugim oblicima hiperlipidemije. Treće, ako sumnjate u dijagnozu, treba pregledati ostale članove porodice. Sa porodičnom hiperholesterolemijom, polovina rođaka prvog stepena veze ima povišen nivo holesterola u plazmi. Hiperholesterolemija kod srodnika posebno je informativna ako se pronađe kod djece, jer je porast nivoa holesterola u dječjoj dobi patognomoničan za obiteljsku hiperholesterolemiju.

U oko 10% heterozigota za porodičnu hiperholesterolemiju, nivo triglicerida u plazmi se istovremeno povećava (tip 26). U tim slučajevima bolest je teško razlikovati od hiperlipidemije višestrukog tipa. Ksantomi tetiva ili otkrivanje hiperholesterolemije kod djece iz porodice pacijenta pružaju značajnu pomoć u diferencijalnoj dijagnozi.

Dijagnoza homozigotne porodične hiperholesterolemije obično je jednostavna ako je lekar upoznat sa kliničkom slikom bolesti. Većina pacijenata u djetinjstvu odlazi dermatologu zbog ksantoma kože. Ponekad se liječnik konsultuje tek nakon pojave znakova angine pektoris ili početka nesvjestice uzrokovane ksantomatoznom aortnom stenozom. Nivo holesterola iznad 6000 mg / l sa normalnim nivoom triglicerida i odsustvom žutice kod djece vrlo je značajan dijagnostički znak. Oba roditelja bi imala povišenu razinu holesterola i druge znakove heterozigotne porodične hiperholesterolemije.

U specijaliziranim laboratorijama dijagnoza i heterozigotne i homozigotne porodične hiperholesterolemije može se uspostaviti izravnim određivanjem broja LDL receptora na kultiviranim kožnim fibroblastima ili svježe izoliranim limfocitima krvi. Homozigotna porodična hiperholesterolemija dijagnosticira se u maternici nepostojanjem LDL receptora na kulturama ćelija amnionske tečnosti. Mutirani geni LDL receptora mogu se direktno identificirati u genomskoj DNK pacijenta pomoću restrikcije i takozvanih Southern blots (vidi poglavlje 58).

Liječenje. Budući da je ateroskleroza kod ove bolesti uzrokovana dugotrajnim povećanjem nivoa LDL holesterola u plazmi, treba ga pokušati normalizirati. Pacijenti trebaju biti na dijeti s niskim udjelom holesterola i zasićenih masti te visokim udjelom polinezasićenih masti. To obično znači uklanjanje mlijeka, maslaca, sira, čokolade, rakova i masnog mesa te dodavanje polinezasićenih biljnih ulja poput kukuruza i suncokreta. U ovom slučaju, nivo holesterola u plazmi kod heterozigota smanjuje se za 10-15%.

Ako dijeta ne uspije normalizirati kolesterol, treba dodati smole žučne kiseline kao što je kolestiramin. Oni hvataju žučne kiseline koje se jetrom izlučuju u crijeva i sprečavaju njihovu reapsorpciju. Jetra reaguje na smanjenje količine žučnih kiselina pretvaranjem dodatnih količina holesterola u njih. To je praćeno povećanjem sinteze LDL receptora u jetri, što zauzvrat uzrokuje smanjenje nivoa LDL u plazmi. Nažalost, plesne dvorane reagiraju na smanjenje žučnih kiselina povećanjem sinteze jetre i holesterola, što u konačnici ograničava dugoročnu efikasnost sekvestranata žučnih kiselina. Kada se dijeta kombinira sa smolama koje vežu žučnu kiselinu, nivo holesterola u plazmi heterozigota obično se smanji za 15-20%. Uvođenjem dodatne nikotinske kiseline moguće je smanjiti kompenzacijski porast sinteze holesterola u jetri i time dodatno smanjiti njegovu koncentraciju u plazmi. Glavni nuspojave smola žučne kiseline uključuju nadimanje, grčeve i zatvor. Glavni neželjeni efekti nikotinske kiseline povezani su s hepatotoksičnošću. U većine pacijenata uzrokuje i zagušenja u glavi i glavobolju. Za liječenje porodične hiperholesterolemije koristi se i probukol. Njegov mehanizam djelovanja je nepoznat.

Homozigote je obično teže liječiti, vjerojatno zato što ne mogu povećati proizvodnju LDL receptora. Kombinirani tretman (dijeta, smola koja veže žučnu kiselinu i nikotinska kiselina) uglavnom je neučinkovit. Nekoliko djece uspješno je radilo s portokavalnom anastomozom. Međutim, ovaj tretman se još uvijek testira. U svih homozigota, nivo holesterola se smanjuje terapijom razmjene plazme koja se primjenjuje u mjesečnim intervalima. (Krvna tijela se odvajaju centrifugiranjem.) Nakon svakog postupka izmjene plazme, sadržaj holesterola u plazmi opada na oko 3000 mg / l, a zatim se postepeno vraća na početni nivo u roku od 4 tjedna. Kada je dostupna potrebna oprema, razmjena plazme je izbor liječenja homozigota. Jednom djetetu je transplantirana jetra koja je proizvela LDL receptore i snizila nivo LDL za 80%.

Porodična hipertrigliceridemija. Ova česta autosomno dominantna abnormalnost praćena je porastom nivoa VLDL u plazmi, što rezultira hipertrigliceridemijom.

Kliničke manifestacije. Hipertrigliceridemija se obično javlja najranije nego u pubertetu ili post-pubertetskom periodu. Tada se nivo triglicerida u plazmi naglo popeo na 2000-5000 mg / L (lipoproteinemija, tip 4). Trijada se obično identificira: pretilost, hiperglikemija i hiperinsulinemija. Hipertenzija i hiperurikemija su često udruženi.

Blaga do umjerena hipertrigliceridemija može se naglo povećati različitim provocirajućim faktorima. Tu spadaju nekompenzirani dijabetes melitus, zloupotreba alkohola, kontracepcijske pilule koje sadrže estrogene i hipotireoza. U svakom slučaju, nivo triglicerida u plazmi može preći 10 g / L. U razdobljima pogoršanja pacijenti razvijaju mješovitu hiperlipidemiju, tj. povećava se koncentracija i VLDL i hilomikrona (lipoproteinemija, tip 5). Visoki nivoi hilomikrona predisponiraju stvaranje eruptivnih ksantoma i razvoj pankreatitisa. Nakon uklanjanja učinka prolaznih faktora, hilomikronu slične čestice iz plazme nestaju i koncentracija triglicerida se vraća na početni nivo.

Kod nekih pacijenata iz nekih porodica razvija se teški oblik mješovite hiperlipidemije čak i u odsustvu poznatih komplicirajućih faktora. U tim slučajevima govore o takozvanoj porodičnoj hiperlipidemiji tipa 5. Ostali članovi iste porodice mogu imati samo blagi oblik bolesti sa umjerenom hipertrigliceridemijom bez hiperhilomikronemije (tip 4).

Čini se da je kod nekih pacijenata glavni nedostatak kršenje katabolizma triglicerida VLDL. Ubrzavanjem stvaranja VLDL zbog pretilosti ili dijabetesa, nema proporcionalnog povećanja njihovog katabolizma i razvija se hipertrigliceridemija. Razlog prekida katabolizma nije jasan. Nakon uvođenja heparina, aktivnost lipoprotein lipaze u plazmi, kao i u normalnim uvjetima, raste i kršenja strukture lipoproteina ne mogu se otkriti.

Porast učestalosti dijabetesa i gojaznosti kod ovog sindroma smatra se slučajnim i povezan je s činjenicom da su oba stanja obično praćena povećanjem proizvodnje VLDL i, prema tome, povećanjem hipertrigliceridemije. Porodični pregledi otkrivaju rođake pacijenta koji boluje od dijabetesa bez hipertrigliceridemije i trigliceridemije bez dijabetesa, što ukazuje na nezavisno nasleđivanje ovih bolesti. Istodobnim nasljeđivanjem gena za dijabetes i hiperholesterolemiju, potonji postaje sve izraženiji, a pacijenti će vjerojatnije privući pažnju liječnika. Slično tome, kod pacijenata sa porodičnom trigliceridemijom i normalnom tjelesnom težinom, nivo triglicerida u plazmi se povećava u manjoj mjeri nego u kombinaciji ove bolesti sa pretilošću, pa je manja vjerovatnoća da će privući pažnju liječnika. S pretilošću, hipertrigliceridemija se povećava i povećava se vjerovatnoća za njezino otkrivanje.

Dijagnostika. Mogućnost porodične hipertrigliceridemije treba razmotriti s umjerenim povećanjem nivoa triglicerida u plazmi u odnosu na normalni nivo holesterola. U većine pacijenata čini se da je plazma prozirna ili blago zamućena. Nakon stajanja u hladnjaku preko noći, hilomikroni obično ne čine gornji sloj. Elektroforeza u plazmi pokazuje porast pred -? - frakcije (lipoproteinemija, tip 4). Kao što je već spomenuto, kod nekih pacijenata hipertrigliceridemija može biti oštro izražena u pozadini povećanog broja hilomikrona i VLDL. U tim slučajevima, kada se plazma preko noći čuva u frižideru, u njoj se stvara gornji kremasti sloj (hilomikroni) preko mutnog (VLDL) sadržaja epruvete (lipoproteinemija, tip 5).

U tipičnim slučajevima porodične hipertrigliceridemije, polovina rođaka prvog stepena ima hipertrigliceridemiju, ali ne i izoliranu hiperholesterolemiju. Određivanje nivoa lipida u plazmi kod djece u ovom je slučaju beskorisno, jer se bolest, u pravilu, ne manifestira do puberteta.

Liječenje. Treba pokušati smanjiti učinak svih kompliciranih stanja. Kod gojaznosti ograničite sadržaj kalorija u konzumiranoj hrani. Takođe je potrebno smanjiti njegov sadržaj zasićenih masti. Treba izbjegavati alkohol i oralne kontraceptive. Dijabetes melitus zahtijeva odgovarajuće intenzivno liječenje. Potrebno je utvrditi funkciju štitnjače i, ako se otkrije hipotireoza, odgovarajuće liječenje. Ako su sve ove metode neučinkovite, mogu se propisati nikotinska kiselina ili gemfibrozil, što nekim pacijentima pomaže. Mehanizam djelovanja ovih lijekova nije dovoljno jasan. Kod pacijenata s ozbiljnom hipertrigliceridemijom dijeta koja uključuje riblje ulje često je vrlo učinkovita.

Hiperlipidemija višestrukog tipa. Ovo često stanje, koje se naziva i porodična kombinirana hiperlipidemija, nasljeđuje se kao autosomno dominantna osobina. U bolesnika iz iste porodice, u pravilu se nalazi jedan od tri različita tipa lipoproteinemije: hiperholesterolemija (tip 2a), hipertrigliceridemija (tip 4) ili oba istovremeno (tip 2b).

Kliničke manifestacije. U djetinjstvu nema hiperlipidemije. Povećanje nivoa holesterola i / ili triglicerida u plazmi otkriva se u pubertetu i traje tokom pacijentovog života. Obično je stepen povećanja nivoa lipida mali i nestabilan, tako da se kod pacijenata s jednim pregledom može otkriti samo blagi porast količine holesterola, a kod drugog, u toj pozadini, samo povećanje nivoa triglicerida. Ksantomi nisu formirani. Međutim, preuranjena ateroskleroza se razvija, a učestalost infarkta miokarda u srednjim godinama raste bez obzira na pol pacijenta.

Porodična istorija rane bolesti srčanih arterija često je prisutna. Hiperlipidemija mješovitog tipa nalazi se u oko 10% svih pacijenata sa infarktom miokarda. Incidencija gojaznosti, hiperuricemije i poremećene tolerancije na glukozu je povećana, posebno u bolesnika s hipertrigliceridemijom. Međutim, ovaj odnos nije toliko izražen kao kod porodične hipertrigliceridemije.

Patogeneza. Bolest se nasljeđuje kao autosomno dominantno svojstvo, što znači mutaciju jednog gena. U porodičnim pregledima hiperlipidemija se nalazi u oko polovine rođaka pacijenta prvog stepena veze. Međutim, nivo lipida u krvi kod različitih pacijenata iz iste porodice varira na isti način kao i kod istog pacijenta u različito vrijeme. Otprilike 1/3 rođaka koji pate od hiperlipidemije istovremeno imaju hiperholesterolemiju (lipoproteinemija, tip 2a), 1/3-hipertrigliceridemiju (tip 4) i 1/3-hiperholesterolemiju i hipertrigliceridemiju (tip 2b). U većine bolesnih rođaka, nivo lipida u plazmi je nešto iznad 95. percentila od nivoa u opštoj populaciji i periodično je u granicama normale.

Uprkos činjenici da stepen genetske heterogenosti (ako postoji) i priroda primarnog biohemijskog poremećaja ostaju nepoznati, pacijenti imaju povećanu stopu sekrecije VLDL u jetri. Ovisno o interakciji faktora koji reguliraju efikasnost konverzije VLDL u LDL i LDL katabolizma, prekomjerna proizvodnja VLDL može se manifestovati povećanjem nivoa ili VLDL (hipertrigliceridemija) ili LDL (hiperholesterolemija), ili oboje. Dijabetes, alkoholizam i hipotireoza povećavaju težinu hiperlipidemije.

Dijagnostika. Ne postoje kliničke ili laboratorijske metode koje bi omogućile pouzdanu dijagnozu višestruke vrste hiperlipidemije kod pacijenta sa hiperlipidemijom. Bilo koja od lipoproteinemija (tipovi 2a, 26 i 4) može pratiti i druge bolesti (vidjeti tabele 315-3 i 315-4). Međutim, kod svakog pacijenta s blagom hiperlipoproteinemijom treba posumnjati na multiplu hiperlipidemiju, čija se vrsta vremenom mijenja. Dijagnoza se potvrđuje kada se kod rodbine pacijenta nađu razne lipoproteinemije. Ksantomi tetiva kod pacijenta ili njegovih rođaka ili hiperholesterolemija kod njegovih rođaka mlađih od 10 godina mogu isključiti ovu dijagnozu.

Liječenje. Tretman treba biti usmjeren na snižavanje nivoa lipida, koji je u vrijeme pregleda uglavnom povišen. Ukazane su uobičajene intervencije, poput smanjenja tjelesne težine, ograničavanja zasićenih masti i kolesterola u prehrani te uklanjanja alkohola i oralnih kontraceptiva. Povišeni nivoi triglicerida mogu se smanjiti djelovanjem niacina ili gemfibrozila. Uz izolirani porast nivoa holesterola, treba propisati smole koje vežu žučne kiseline. Međutim, kod nekih pacijenata smanjenje nivoa holesterola uslijed ovih aktivnosti prati porast nivoa triglicerida.

Primarna hiperlipoproteinemija nepoznate etiologije

Poligenska hiperholesterolemija. Po definiciji, 5% ljudi u populaciji ima nivo LDL holesterola iznad 95. percentila, pa im se dijagnosticira hiperholesterolemija (lipoproteinemija tipa 2a ili 2b). U prosjeku, na svakih 20, jedan pati od heterozigotnog oblika porodične hiperholesterolemije, a dva od hiperlipidemije višestrukog tipa. U preostalih 17 hiperholesterolemija je poligena, ne uzrokovana jednim mutantnim genom, već složenom interakcijom brojnih genetskih i ekoloških faktora.

Većina faktora ostaje nepoznata. Vjerovatno postoje suptilne genetske razlike u mnogim procesima koji reguliraju metabolizam holesterola. Na primjer, u zdravih ljudi može postojati genetski polimorfizam proteina koji regulira brzinu apsorpcije holesterola u crijevima, sintezu žučnih kiselina i holesterola te sintezu ili uništavanje LDL-a. Svaka nepovoljna kombinacija ovih malo modificiranih proteina s faktorima okoline, poput prehrane bogate holesterolom ili zasićenih masti, mogla bi prouzrokovati povećanje holesterola u plazmi.

Klinički se poligenska hiperholesterolemija razlikuje od porodične i od hiperlipidemije višestrukog tipa: 1) ispitivanjem članova porodice pacijenta (s poligenskom hiperholesterolemijom hiperlipidemija se nalazi kod ne više od 10% srodnika prvog stepena, a kod dvije druge bolesti - kod 50% njih) i 2 ) otkrivanje ksantoma tetiva (odsutni u poligenoj hiperholesterolemiji i hiperlipidemiji višestrukog tipa, ali su utvrđeni u oko 75% odraslih heterozigota sa porodičnom hiperholesterolemijom).

Kod nekih pacijenata sa poligenskom hiperholesterolemijom, holesterol se može smanjiti ograničavanjem količine zasićenih masti i holesterola u prehrani. U ostalim slučajevima su potrebni lijekovi. Kod pacijenata potonje grupe, probukol je ponekad efikasan. Takođe se može davati kolestiramin sa ili bez nikotinske kiseline.

Sporadična hipertrigliceridemija. Pored nekih oblika primarne hipertrigliceridemije, ponekad se endogena hipertrigliceridemija sa ili bez hiperhilomikronemije utvrđuje kod osoba čiji rođaci nemaju dijagnozu hiperlipidemije. Ovo se stanje naziva sporadična hipertrigliceridemija. Pacijenti su heterogena grupa. Neke od njih sigurno bi se moglo pripisati nekoj od spomenutih grupa genetskih poremećaja, ako bi se mogao utvrditi nivo lipida u dovoljno velikom broju srodnika. Osim što nema srodnika s hiperlipidemijom, osobe sa sporadičnom hipertrigliceridemijom ne mogu se razlikovati kliničkim znakovima od pacijenata s onim oblicima primarne hipertrigliceridemije koji su uzrokovani mutacijama pojedinih gena. Budući da pacijenti sa sporadičnom hipertrigliceridemijom mogu imati hiperhilomikronemiju i pankreatitis, treba ih liječiti dijetom i lijekovima na isti način kao i kod porodične bolesti.

Porodična hiperalfalipoproteinemija. Ovo stanje karakterizira povišeni nivo HDL u plazmi, koji se nazivaju i alfa lipoproteini. Razine LDL, VLDL i triglicerida u plazmi ostaju u granicama normale. Porast nivoa HDL praćen je blagim porastom ukupnog holesterola u plazmi. Uprkos izoliranom povećanju nivoa HDL holesterola u plazmi kod nekih osoba izloženih kloriranim ugljikovodičnim pesticidima, alkoholičarima ili pacijentima koji se liječe estrogenom, u većini slučajeva hiperalfalipoproteinemija ima genetsku osnovu. U nekim porodicama nasljeđuje se kao autosomno dominantno svojstvo, dok se u drugima može pretpostaviti multifaktorska ili poligena osnova bolesti. Kod nekih osoba sa porodičnom hiperalfalipoproteinemijom izostaju različite kliničke manifestacije.

"Hiperalfalipoproteinemija povezana je s blagim povećanjem očekivanog trajanja života i jasnim smanjenjem učestalosti infarkta miokarda. Mehanizam povećanja nivoa HDL u plazmi kod ove bolesti nije dešifriran.

Sekundarna hiperlipoproteinemija

Sekundarne hiperlipoproteinemije prate niz kliničkih stanja (vidi Tabelu 315-4). Najčešći oblici sekundarne hiperlipoproteinemije prate dijabetes melitus, razvija se uz zloupotrebu alkohola i uzimanje oralnih kontraceptiva.

Dijabetes. U pacijenata sa dijabetes melitusom identificiraju se tri vrste hipertrigliceridemije. Klasična dijabetička hiperlipemija je nagli porast nivoa triglicerida u plazmi s nedostatkom insulina ili insulinskom rezistencijom tokom mnogih tjedana ili mjeseci. S nedostatkom insulina u plazmi, koncentracija VLDL progresivno raste, a nakon toga i hilomikroni. Nivo triglicerida može biti i do 250 g / L. U ovom slučaju pojavljuju se eruptivni ksantomi, retine lipemija i hepatomegalija. Ketoza je česta, ali jaka acidoza je neuobičajena. Ovaj oblik hiperlipemije prati samo djelomični nedostatak inzulina. Obično se može kontrolirati prehranom s niskim udjelom masti i inzulinom, iako razine triglicerida nisu uvijek u potpunosti normalizirane.

Drugi tip hipertrigliceridemije kod dijabetesa povezan je s akutnom ketoacidozom. Pacijent obično razvija blagi stepen hiperlipidemije u pozadini povećanja nivoa VLDL, ali ne i hilomikrona. Međutim, ponekad se utvrdi izrazito povećanje nivoa triglicerida sa razvojem retine lipemije. U tim su slučajevima i VLDL i hilomikroni prisutni u serumu.

Kod treće vrste hipertrigliceridemije, nivo VLDL u plazmi raste blago ili umjereno, što se ne korigira čak ni adekvatnom kompenzacijom dijabetesa. To se obično događa kod gojaznih pacijenata. Budući da većina pacijenata s kompenziranim dijabetesom ima normalnu razinu triglicerida u plazmi, neki pacijenti s upornom hipertrigliceridemijom vjerojatno će imati neki oblik obiteljske hiperlipoproteinemije. Zaista, prilikom ispitivanja članova porodice pacijenta, otkriva se da su mnogi od njih nositelji urođenog defekta karakterističnog za porodičnu hipertrigliceridemiju, koja se nasljeđuje neovisno od dijabetes melitusa.

Nedostatak insulina ili insulinska rezistencija kod dijabetesa uzrokuje povećanje nivoa VLDL kroz dva mehanizma. U akutnom nedostatku inzulina, sekrecija VLDL u jetri se povećava kao sekundarni odgovor na povećanu mobilizaciju slobodnih masnih kiselina iz masnog tkiva. Kako se trajanje hipoinsulinemije povećava, brzina uklanjanja VLDL i hilomikrona iz krvi takođe se smanjuje usled smanjenja aktivnosti lipoprotein lipaze.

Zlouporaba alkohola. U mnogih osoba svakodnevna konzumacija velikih količina etanola može prouzrokovati asimptomatski porast nivoa triglicerida u plazmi zbog povećanja koncentracije VLDL. Međutim, ponekad konzumaciju etanola prati oštra i klinički manifestirana hiperlipidemija s porastom nivoa VLDL i hilomikrona u plazmi (lipoproteinemija tipa 5). U većini slučajeva, nakon oslobađanja ovih bolesnika iz stanja teške alkoholne hiperlipidemije, nivo VLDL ostaje nešto povišen (lipoproteinemija tipa 4), što ukazuje na jedan od oblika obiteljske hipertrigliceridemije ili hiperlipidemije višestrukog tipa, koji se pojačava i postaje tip 5 pod utjecajem etanola.

Etanol povećava nivo triglicerida u plazmi prvenstveno zato što inhibira oksidaciju masnih kiselina i povećava sintezu jetre. Višak masnih kiselina esterificira se u trigliceride. Dio viška triglicerida akumulira se u jetri, što uzrokuje tipično povećanje i preopterećenje masti („alkoholna jetra“). Ostatak generiranih triglicerida otpušta se u plazmu, što rezultira povećanom sekrecijom VLDL. Razvojem ozbiljne alkoholne hiperlipidemije, katabolizam ovih čestica je vjerovatno djelomično poremećen. Kako se koncentracija VLDL povećava, počinju se natjecati s hilomikronima za hidrolizu lipoprotein lipazom, pa se povećava i koncentracija hilomikrona u plazmi.

Sa ozbiljnom alkoholnom hiperlipidemijom često se pojavljuju eruptivni ksantomi i razvija se retine lipemija. Najtežu komplikaciju (pankreatitis) ponekad je teško dijagnosticirati jer povišeni nivoi triglicerida ometaju otkrivanje serumske amilaze. Nema dokaza da pankreatitis može uzrokovati hiperlipidemiju. Najvjerovatnije je, naprotiv, uzrok ove ozbiljne komplikacije.

Plazma pacijenata sa alkoholnom hiperlipidemijom ima zamašan izgled. Ako se uzme uzorak krvi u prisustvu Ca-EDTA i plazma stavi u hladnjak preko noći, hilomikroni isplivaju na površinu, a sloj ispod njih ostaje zamućen zbog istovremenog povećanog nivoa VLDL i hilomikrona (tip 5).

Oralne kontracepcije. Uzimanje kontraceptiva koji sadrže estrogen prati povećanje brzine sekrecije VLDL u jetri. U većine žena se povećava i VLDL katabolizam, pa se nivo triglicerida u plazmi umjereno povećava. Međutim, kod žena s početnim genetskim poremećajem (obiteljska hipertrigliceridemija ili hiperlipidemija višestrukog tipa), sadržaj VLDL triglicerida u plazmi može se vrlo značajno povećati, a hiperhilomikronemija se razvija prilikom uzimanja lijekova koji sadrže estrogen. Njihov blagi stupanj hipertrigliceridemije obično se utvrdi čak i prije početka oralne kontracepcije i, vjerovatno, VLDL katabolizam nije aktiviran kao odgovor na optimizaciju proizvodnje ovih čestica. Povećanje nivoa VLDL sprečava normalno uništavanje hilomikrona lipoprotein lipazom, pa se razvija sekundarna hiperhilomikronemija. U tim slučajevima može se razviti teški pankreatitis.

Uzimanje oralnih kontraceptiva može biti faktor rizika za tromboembolijsku bolest kod mladih žena, posebno kod postojeće hiperholesterolemije. Zbog toga treba izmjeriti nivo holesterola i triglicerida u plazmi prije početka kontracepcije. Hiperlipidemija je kontraindikacija za njihovo uzimanje.

Rijetki poremećaji metabolizma lipida

Tabela 315-5 sažima kliničke i patofiziološke osobine pet rijetkih autosomno recesivnih poremećaja metabolizma lipida. Kod dva od njih (abetalipoproteinemija i Tangierova bolest) osnovni poremećaj je smanjenje lipida u plazmi. S druge dvije (cerebro-tetivna ksantomatoza i sitosterolemija), urođeni defekt uzrokuje nakupljanje neobičnih sterola u tkivima. S nedostatkom lecitin holesterola aciltransferaze (LCAT), početna mutacija izaziva poremećaj u strukturi lipoproteina u plazmi i akumulaciju nesterificiranog holesterola u tkivima.

Tabela 315-5. Rijetki autosomno-recesivni poremećaji metabolizma lipida

Hiperlipoproteinemija i drugi poremećaji metabolizma lipida

Hiperlipoproteinemija i drugi poremećaji metabolizma lipida. 3. dio